"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF6459
ETF6459 "CD43- ja p53-vahendatud signaaliradade vahelise seose uurimine (1.01.2005−31.12.2007)", Toivo Maimets, Tartu Ülikool, Bioloogia-geograafiateaduskond.
ETF6459
CD43- ja p53-vahendatud signaaliradade vahelise seose uurimine
About the cross-talk between CD43- and p53-mediated signaling pathways
1.01.2005
31.12.2007
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ValdkondAlamvaldkondCERCS erialaFrascati Manual’i erialaProtsent
1. Bio- ja keskkonnateadused1.12. Bio- ja keskkonnateadustega seotud uuringud, näiteks biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika, majandus- ja tehnoloogiauuringudB434 Agrokeemia 1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Bioloogia-geograafiateaduskondkoordinaator01.01.2005−31.12.2007
PerioodSumma
01.01.2005−31.12.2005137 647,06 EEK (8 797,25 EUR)
01.01.2006−31.12.2006140 400,00 EEK (8 973,20 EUR)
01.01.2007−31.12.2007143 880,00 EEK (9 195,61 EUR)
26 966,06 EUR

CD43 on transmembraanne glükoproteiin, mida ekspresseeritakse enamike hematopoieetilist päritolu rakkude pinnal, kus tal arvatakse olevat roll nii raku adhesioonis kui ignaali ülekandel väliskeskkonnast rakku. Varem vererakkude spetsiifiliseks peetud CD43 ekspresseeritakse ka erinevates mittevere päritolu kasvajates, kuid mitte normaalses koes. CD43 ekspresseeritakse ka erinevates mittevereloomset päritolu kasvajatest saadud rakuliinides mis kinnitab, et CD43 võiks omada mingit rolli kasvaja tekkel. Kasvajate varajastes staadiumides, sealhulgas käärsoole adenoomides, on täheldatud tuumorsupressorvalgu p53 valgu akumuleerumist, kuid mutatsioonid P53 geenis ilmnevad alles käärsoole vähi hilisemates staadiumides. p53 valk akumuleerub vastuseks rakustressile (DNA kahjustus, rakkude ebaõige proliferatsioon jpm) ning käivitab vastavalt rakustressi ulatusele kas rakutsükli peatamise või rakkude programmeeritud surma, vältimaks nii kasvaja teket. Kuna CD43 ekspressioon on samuti varajane sündmus käärsoole kasvajates, siis tekkis huvi uurida võimalikku seost CD43 ekspressiooni ja p53-sõltuva rakulise vastuse vahel. Selgus, et CD43 üleekspressioon indutseerib aktiivse p53 valgu akumuleerumise, mida vahendab tuumorsupressorvalk ARF ning tulemuseks on apoptoos. Samuti on näidatud, et CD43 tsütoplasmaatiline osa seostub ?-kateniiniga, onkogeeniga, mis soodustab rakkude ellujäämist ning samuti indutseerib p53 valgu akumuleerumise. Täpne mehanism, kuidas CD43 indutseerib p53-sõltuva vastuse on veel selgusetu ning vajab edasist uurimist ning on käesoleva grantitaotluse eesmärgiks: (1) uurida korrelatsiooni CD43 ekspressiooni ja kasvajasupressorvalkude p53 ning ARF staatuse vahel inimese kasvajates, (2) selgitada välja, kas CD43 valgul on võime mõjutada mittevere päritolu rakkude jagunemist, (3) uurida CD43 võimet inhibeerida apotoosi, (4) uurida CD43 ja p53 valkude omavahelist mõju.
CD43 is a transmembrane sialylated glycoprotein expressed on the surface of most hematopoietic cells, where it is believed to have a role both in cell adhesion and signal transduction. CD43 has been considered to be specific to hematopoietic cells, but later it has been shown that CD43 is a frequent event in tumors of non-hematopoietic origin, but not in normal tissue. CD43 expression is also frequent in established human cell lines of different origins. This suggests that CD43 may have a role in tumor development. The accumulation of the p53 protein has been shown in early stages of different tumors including colon adenomas, but p53 mutations occur relatively late during colorectal carcinogenesis. The p53 protein accumulates in response to cell stress (DNA damage, uncontrolled proliferation, etc.), which results in cell cycle arrest or programmed cell death dependent on the extent of the stress. As the expression of CD43 in colon adenomas has been suggested to be also an early event, it was considered of interest to determine whether there was a crosstalk between the presence of CD43 and the p53-response pathway in early tumor development. We found that the overexpression of CD43 induces the accumulation of the p53 protein, which is dependent on tumor-suppressor protein ARF. It has also been shown that the cytoplasmic tail of CD43 interacts with ?-catenin, which is an oncogene that promotes the cell survival and also has been shown to induce the accumulation of the p53 protein. The exact mechanism, how CD43 induces the p53-response pathways remains unclear. This therefore needs further investigation and make up the goals of the present grant application: (1) to investigate the correlation between the CD43 expression and the status of tumor suppressor proteins p53 and ARF in human tumors, (2) to find out whether CD43 has a influence on cell growth of non-hematopoietic cells, (3) to study the role of CD43 in apoptosis inhibition, (4) to study the crosstalk between CD43-mediated and p53-dependent signaling pathways.