"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7333
ETF7333 "Raua ainevahetuse, oksüdatiivsete mehhanismide ja põletikuliste protsesside vaheliste seoste uurimine (1.01.2008−31.12.2011)", Tiit Land, Tallinna Ülikool, Matemaatika ja Loodusteaduste Instituut.
ETF7333
Raua ainevahetuse, oksüdatiivsete mehhanismide ja põletikuliste protsesside vaheliste seoste uurimine
Studies of the relationships between iron regulation, oxidative mechanisms and inflammation
1.01.2008
31.12.2011
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
1. Bio- ja keskkonnateadused1.1. BiokeemiaP310 Proteiinid, ensümoloogia1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt100,0
PerioodSumma
01.01.2008−31.12.2008348 000,00 EEK (22 241,25 EUR)
01.01.2009−31.12.2009334 080,00 EEK (21 351,60 EUR)
01.01.2010−31.12.2010334 080,00 EEK (21 351,60 EUR)
01.01.2011−31.12.201121 351,60 EUR
86 296,05 EUR

Raud on elusorganismide jaoks hädavajalik mineraal, mida kasutavad paljud bioloogilised funktsioonid, nagu näiteks hapniku transport, elektronide transport hingamisahelas, nukleotiidide biosüntees, dopamiini süntees. Samal ajal võib raud Fentoni reaktsiooni kaudu osaleda ülimalt reaktiivse hüdroksüülradikaali sünteesis, mis kahjustab rakkude olulisi bioaktiivseid molekule, nagu DNA, valgud ja lipiidid. Seega võib raud olla organismide jaoks essentsiaalne kui ka potentsiaalselt toksiline (kui teda esineb üleliigses koguses), mistõttu raua ainevahetus peab olema täpselt reguleeritud vastavalt organismi ja raku raua vajadusele. Raua ainevahetuse regulatsiooni häired, raua poolt indutseeritud oksüdatiivne stress ja vabade radikaalide teke on üldteada patogeensed faktorid ning raua võime tõttu osaleda hüdroksüülradikaalide sünteesis katalüsaatorina on väga tõenäoline, et raua ainevahetuse häired mängivad olulist rolli neurodegeneratsioonis. Samuti on teada, et mitmetes neurodegeneratiivsetes haigustes on indutseeritud põletikulised protsessid. Vaatamata sellele, et raua ainevahetuse, oksüdatiivse stressi ja põletikuliste protsesside omavahelisi seoseid on uuritud, on olulised molekulaarsed mehhanismid siiamaani suures osas teadmata. Käesoleva projekti eesmärkideks on uurida oksüdatiivse stressi- ja põletikuseoselisi mõjusid raua regulatsioonile neuronaalstes ning mikrogliia rakkudes. Samuti on eesmärgiks uurida beeta-amüloid-prekursor valgu perekondliku London mutatsiooni (V717G) neurotoksilisuse ja signaali transduktsiooni mehhanisme primaarneuronites ning kultureeritud närvirakkudes ja postmortaalses ajukoes. Uurimistöö positiivne tulemus aitab kaasa selliste uute ravimeetodite väljatöötamisele, mis põhinevad raua ainevahetuse, oksüdatiivse stressi ja põletikuliste protsesside moduleerimisel.
Iron is an essential nutrient required for a wide range of biological functions, ranging from oxygen transport and mitochondrial oxidation reactions to the synthesis of dopamine and DNA. However, free iron has the ability to catalyze through Fenton reaction the formation of highly reactive hydroxyl radicals that damage essential biological components such as DNA, proteins and lipids. Thus, iron is both essential for cellular functions and is potentially toxic when present in excess within the cell, and therefore, the cellular iron metabolism has to be tightly regulated according to the iron need. It is well known that a misregulation of cellular iron homeostasis, iron-induced oxidative stress and free radical formation are major pathogenic factors and it is likely that misregulation of iron metabolism is important in the pathophysiology of several neurodegenerative diseases. In addition, a number of neurodegenerative disorders are characterised by induced inflammation. Although the relationships between iron regulation, oxidative stress and inflammation have been studied in great detail, the obtained results are somewhat controversial and several molecular mechanisms remain unclear. The main goal of the current project is to study oxidative stress and inflammation-mediated effects on iron regulation in neuronal and microglial cells. We are concentrating on the investigation of mechanisms and identification of important players involved in signalling cascades triggered by inflammatory mediators resulting in modified iron metabolism. The second goal of the project is to study neurotoxicity and signal transduction mechanisms of FAD-linked London mutation of APP (V717G-APP) in primary neurons and in various neuronal cell-lines as well as in human post-mortem brain. The potential outcome of the project would be the design of iron metabolism, oxidative stress and inflammation based strategies for drug development.