"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF8844
ETF8844 "Neurotroofse teguri BDNF geeni regulatsioon ja selle häired närvisüsteemi haigustes (1.01.2011−31.12.2014)", Tõnis Timmusk, Tallinna Tehnikaülikool, Matemaatika-loodusteaduskond.
ETF8844
Neurotroofse teguri BDNF geeni regulatsioon ja selle häired närvisüsteemi haigustes
Regulation of the neurotrophic factor BDNF gene expression in health and nervous system diseases
1.01.2011
31.12.2014
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB470 Füsioloogia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
1. Bio- ja keskkonnateadused1.1. BiokeemiaP320 Nukleiinhappesüntees, proteiinisüntees 1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt50,0
PerioodSumma
01.01.2011−31.12.201121 212,40 EUR
01.01.2012−31.12.201221 212,40 EUR
01.01.2013−31.12.201321 212,40 EUR
01.01.2014−31.12.201421 212,40 EUR
84 849,60 EUR

Neurotrofiin BDNF on kasvutegur, millel on närvisüsteemi arengus ja funktsioneerimises väga oluline roll. BDNF reguleerib närvirakkude ellujäämist, diferentseerumist ja sünaptilist plastilisust. BDNF on pälvinud suurt huvi ka seoses tema regulatsiooni häiretega närvisüsteemi haigustes. Muutused BDNFi ja tema retseptori TrkB ekspressioonis ja aktiivsuses kaasnevad paljude närvisüsteemi patoloogiatega, eriti neurodegeneratiivsete, psühhiaatriliste ja kognitiivsete häirete ja haigustega. Kuna BDNFi funktsiooni aktivatsiooni peetakse oluliseks komponendiks paljude ravimite toimemehhanismis, võiks BDNFi pidada heaks ravimikandidaadiks. Kahjuks on antud valgul aga palju farmakoloogiliselt ebaoptimaalseid omadusi, mis muudavad selle kasutamise ravimina keeruliseks või isegi võimatuks. Üheks lootustandvaks võimaluseks selle takistuse ületamiseks oleks endogeensete BDNFi tasemete reguleerimine. Seetõttu on BDNF geeni regulatsiooni molekulaarsete mehhanismide väljaselgitamine oluline nii närvisüsteemi funktsioneerimise mõistmiseks kui ka uute märklaudade leidmiseks ravimiarenduseks. Käesoleva taotluse eesmärgiks on uurida BDNFi geeni ekspressioni regulatsiooni ja selle häireid närvisüsteemi haigustes inimeses ja hiire ning roti looma- ning rakumudelites. Projekti eesmärgiks on uurida (1) neuraalse aktiivsuse poolt reguleeritud BDNF geeni transkriptsiooni molekulaarseid mehhanisme; (2) BDNFi geeni transkriptsiooni regulatsiooni Huntingtoni tõves; (3) BDNFi ekspressiooni regulatsiooni inimese prefrontaalkorteksis, postnataalses arengus ja skisofreenias, ja selle regulatsiooni endogeensete antisens BDNF transkriptide ja BDNFi geeni kompleksse polümorfse regiooni poolt.
Neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a growth factor that has important roles in the development and functioning of nervous system by promoting the survival, differentiation and synaptic plasticity of specific neuronal populations. BDNF has received particular interest for its dysregulation in nervous system disorders. Decreases of BDNF and its receptor TrkB levels and activity are accompanied by and are believed to lead to several pathologies, particularly nervous system diseases like neurodegenerative, psychiatric and cognitive diseases. It is widely accepted that signaling of BDNF is involved in the mechanism of action of many drugs and that the BDNF protein could be a powerful drug. Unfortunately, BDNF protein has a number of suboptimal pharmacological properties. One potentially powerful approach to overcome these limitations is to regulate endogenous expression of BDNF gene. Therefore knowledge about the regulatory mechanisms of BDNF gene is important both for understanding of nervous system function and for finding new drug targets. The aim of this proposal is to study the mechanisms of BDNF gene expression in health and disease in human and in different rodent animal and cell models. More specifically we aim to study (1) Regulation of BDNF transcription by neuronal activity; (2) Regulation of BDNF transcription in Huntington´s disease; (3) Regulation of BDNF expression in human prefrontal cortex during postnatal development and in schizophrenia with the focus on the role of antisense BDNF transcripts and a complex polymorphic region of BDNF gene.
Neurotrofiin BDNF on kasvutegur, millel on närvisüsteemi arengus ja funktsioneerimises väga oluline roll. BDNF reguleerib närvirakkude ellujäämist, diferentseerumist ja sünaptilist plastilisust. BDNF on pälvinud suurt huvi ka seoses tema regulatsiooni häiretega närvisüsteemi haigustes. Muutused BDNFi ja tema retseptori TrkB ekspressioonis ja aktiivsuses kaasnevad paljude närvisüsteemi patoloogiatega, eriti neurodegeneratiivsete, psühhiaatriliste ja kognitiivsete häirete ja haigustega. Seetõttu on BDNF geeni regulatsiooni molekulaarsete mehhanismide väljaselgitamine oluline närvisüsteemi funktsioneerimise mõistmiseks ja ka uute märklaudade leidmiseks ravimiarenduseks. Käesoleva projektis uuriti BDNFi geeni regulatsiooni ja selle häireid närvisüsteemi haigustes. (1) Iseloomustati mitmeid molekulaarseid mehhanisme, mis osalevad neuraalse aktiivsuse poolt reguleeritud BDNF geeni transkriptsioonis. (2) Uuriti BDNFi geeni transkriptsiooni regulatsiooni Huntingtoni tõves. (3) Uuriti BDNFi ekspressiooni regulatsiooni inimese ajukoores, postnataalses arengus ja skisofreenias, ja selle regulatsiooni endogeensete antisens BDNF transkriptide poolt.