"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF6566
ETF6566 "Tsüsteinüülleukotrieenide ja nende retseptorite osalus inimese hingamisteede põletikulises remodelleerumises – võimalikud mehhanismid ja farmakoloogilise mõjutamise sihtmärgid (1.01.2006−31.12.2009)", Alan Altraja, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF6566
Tsüsteinüülleukotrieenide ja nende retseptorite osalus inimese hingamisteede põletikulises remodelleerumises – võimalikud mehhanismid ja farmakoloogilise mõjutamise sihtmärgid
The role of cysteinyl leukotrienes and their receptors in the inflammatory remodeling of the human airways – putative mechanisms and targets for pharmacotherapy
1.01.2006
31.12.2009
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. Biomeditsiin 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
1. Bio- ja keskkonnateadused1.12. Bio- ja keskkonnateadustega seotud uuringud, näiteks biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika, majandus- ja tehnoloogiauuringud 1.3. Keemiateadused (keemia ja muud seotud teadused)50,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2006−31.12.2009
PerioodSumma
01.01.2006−31.12.2006270 000,00 EEK (17 256,15 EUR)
01.01.2007−31.12.2007276 720,00 EEK (17 685,63 EUR)
01.01.2008−31.12.2008276 720,00 EEK (17 685,63 EUR)
01.01.2009−31.12.2009265 651,00 EEK (16 978,19 EUR)
69 605,60 EUR

Tsüsteinüülleukotrieenid (CysLT) e. leukotrieenid C4, D4 ja E4 (LTC4, LTD4 ja LTE4) on potentsed lipiidsed mediaatorid, mida traditsiooniliselt seostatakse akuutse bronhokonstriktsiooniga, on tegelikult olulisel määral kaasatud hingamisteede kroonilisse põletikku ja remodelleerumisse, mis on astma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) põhiolemuseks. CysLT ei ole remodelleerumisega seotud mitte üksnes oma osaluse kaudu hingamisteede põletikus, vaid neil on ka otsene mõju hingamisteede struktuursetele rakkudele. CysLT toime realiseerub vähemalt kahe G-proteiiniga seotud retseptori (CysLTR1 ja CysLTR2) kaudu, kuid sellegi juures on palju erinevaid võimalusi ning on täpselt teadmata, kuidas täpselt CysLT ja nende retseptorite osalus hingamisteede põletikus ja remodelleerumises realiseerub. Käesoleva projekti eesmärgiks on selgitada inimese hingamisteede struktuursetel rakkudel (epiteelrakud, fibroblastid ja silelihasrakud) in vitro: 1) CysLT retseptorite CysLTR1 ja CysLTR2 olemasolu ja lokalisatsiooni rakkudel kasutades kommertsiaalseid rakuliine ning astma- ja KOK-patsientidelt, samuti tervetelt kontrollisikutelt isoleeritud rakke, samuti erinevusi astma, KOK ja tervete isikute vahel CysLT retseptorite ekspressiooni seisukohast, 2) remodelleerumisega seotud kasvufaktorite TGF-b, IFN-g ja TNF-a mõju CysLT retseptorite ekspressioonile ja lokalisatsioonile, 3) milline CysLT retseptoritest vahendab ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) proteiinide Tn ja Ln b2 ahela sünteesi ja sekretsiooni, 4) CysLT retseptorantagonistide mõju CysLT-mõjustatud rakkude valguekspressioonile kasutades proteoomikal põhinevat lähenemist ja 5) hinnata perspektiive ja võimalusi ECM proteiinide sünteesi ja remodelleerumise farmakoloogiliseks mõjutamiseks.
Cysteinyl leukotrienes (CysLTs) C4, D4, and E4 (LTC4, LTD4, and LTE4) are potent lipid mediators, traditionally viewed as potent bronchoconstrictors, are also implicated in chronic airway inflammation and remodeling, a hallmark of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). CysLTs contribute to the remodeling not only through their diverse roles in inflammation but also by their direct effects on airway structural cells. CysLTs act through at least two G-protein-coupled receptors (CysLTR1 and CysLTR2), however, theoretically, there exist diverse possibilities for, but little is known about the role of CysLTs and their receptors in the inflammatory remodeling of the human airways. In this project, we aim at clarifying using the airway structural cells (epithelial cells, fibroblasts, and smooth muscle cells) in vitro: 1) the presence and localization of the CysLT receptors in the cells, both commercial and isolated from patients with asthma and COPD, and from healthy control individuals, as well as the differences between asthma, COPD, and healthy controls for the level of expression of the CysLT receptors, 2) the impact of remodeling-associated growth factors TGF-b, IFN-g, and TNF-a on the expression and cellular localization of the CysLT receptors, 3) which CysLT receptors are involved in mediating the synthesis and secretion of extracellular matrix (ECM) proteins tenascin and laminin b2 chain, 4) by using proteomic approach the effect of CysLT receptor antagonists on the protein pattern of the CysLT-treated cells, and 5) the perspectives of pharmacological inhibition of the ECM protein synthesis and remodeling.