"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7317
ETF7317 "Kasvajaseoseliste antigeenide vastaste autoantikehade glükosüleeritus vähi ja vähieelsete seisundite korral. (1.01.2008−31.12.2011)", Kersti Klaamas, Tervise Arengu Instituut.
ETF7317
Kasvajaseoseliste antigeenide vastaste autoantikehade glükosüleeritus vähi ja vähieelsete seisundite korral.
The glycosylation of autoantibodies to tumor-associated antigens in cancer and premalignant conditions
1.01.2008
31.12.2011
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB500 Immunoloogia, seroloogia, transplantoloogia3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tervise Arengu Instituutkoordinaator01.01.2008−31.12.2011
PerioodSumma
01.01.2008−31.12.2008270 000,00 EEK (17 256,15 EUR)
01.01.2009−31.12.2009259 200,00 EEK (16 565,90 EUR)
01.01.2010−31.12.2010259 200,00 EEK (16 565,90 EUR)
01.01.2011−31.12.201116 566,00 EUR
66 953,95 EUR

Käesolevas töös on uurimisobjektiks kasvajaseoselised Thomsen-Friedenreichi ja Tn antigeenid ning nende glükotoopide vastased autoantikehad, mis osalevad kasvaja progresseerumisel ja metastaaside levikus ning võivad olla kliinilise tähtsusega kasvaja immunoteraapia ja prognoosimise jaoks. Töö eesmärkideks on (i) uurida kasvajaseoseliste O-glükaanide vastaste IgG antikehade ja nende alaliikide mitmekesisust analüüsides antikehade erinevate glükovormide aviidsust ja funktsionaalseid omadusi vähihaigetel (n=250), sama lokalisatsiooniga healoomuliste haigustega ja tervetel isikutel (n=150); (ii) hinnata kasvajaseoseliste O-glükaanide vastaste antikehade alaliikide kliinilist tähtsust vähi diagnoosimisel, monitooringus ja prognoosimisel. Plaanis on puhastada kasvajaseoseliste glükaanide vastased IgG antikehad afiinse kromatograafia meetodil, eraldada IgG erinevad glükovormid ning Fab ja Fc fragmendid ning iseloomustada neid lektiinide ja monokloonsete antikehade abil. Hinnata saadud antikehade efektoorseid funktsioone erinevates testides: antikeha-sõltuv rakuline tsütotoksilisus, fagotsütoos, makrofaagide aktivatsioon ja blokeeriv aktiivsus. Arvatakse, et kasvajaseoseliste O-glükaanide vastased erinevalt glükosüleeritud autoantikehad on ka funktsionaalselt erinevad ja võivad mõjutada nii kasvajaseoseliste glükaanide äratundmist (reageerides antigeeni esitleva raku mannoosi retseptoriga või tsirkuleerivate suhkru spetsiifiliste liganditega nagu mannoosi siduv lektiin) kui ka antikehade efektoorseid funktsioone (antikeha sõltuv rakuline tsütotoksilisus, loomulike killerite ja tsütotoksiliste rakkude aktiivsus). Nii võivad antikehad soodustada kasvaja tekkimist, mõjutada selle arengut, metastaaside levikut ja haiguse kliinilist tagajärge. IgG antikehade ja nende erinevate glükovormide analüüs võib olla olulise tähendusega kasvajaseoseliste glükaanide vastaste antikehade kliinilise tähtsuse väljaselgitamisel kasvaja diagnoosimisel ja prognoosimisel. Loodame tuvastada uusi sihtmärke vähi immunoteraapias kasutamiseks ning selgitada antikehade erinevate glükovariantide immunoregulatoorset rolli haiguse ja tervise korral. Plaanis on töö tulemuste põhjal avaldada 5 artiklit rahvusvahelistes teadusajakirjades ja kaitsta 1 doktoriväitekiri.
In this study, tumor-associated glycans Thomsen-Friedenreich, Tn antigens, and autoantibodies to these glycotopes which are involved in tumor progression and metastasis and could be clinically significant in tumor immunotherapy and prognostics, were chosen as targets. Aims: (i)To study the diversity and subpopulations of IgG antibodies to tumor-associated O-glycans by analysis of the IgG glycosylation pattern, as well as the avidity and functional activity of different Ab glycoforms in patients with cancer (n=250), related benign diseases and healthy individuals (n=150). (ii) To evaluate the clinical significance of antibody subpopulations to tumor-related O-glycans in cancer diagnostics, monitoring and prognostics. Main approaches: the purification of tumor-associated glycan specific IgG using affinity chromatography; the purification and characterization of different IgG glycoforms and their Fab and Fc fragments using lectins and monoclonal antibodies; the evaluation of antibody effector functions (the antibody-dependent cellular cytotoxicity, phagocytosis, macrophage activation, blocking activity). Differently glycosylated autoantibodies to tumor-associated O-glycans are considered to be functionally heterogeneous and may modulate the recognition of tumor-associated glycans (via the interaction with the mannose receptor of antigen-presenting cells or with carbohydrate specific circulating ligands such as a mannan binding lectin) as well as the effector Ab functions (the antibody-dependent cellular cytotoxicity, the natural killer/natural cytotoxic cells activity), thus promoting tumor development, influencing the progression, metastatic spread and clinical outcome of the disease. The analysis of the diversity of IgG antibodies and their glycoforms may be of clinical importance in improving the diagnostic, prognostic and predictive values of the antibodies to tumor-asociated glycans, and in the monitoring of cancer patients during the immunotherapy. The characterization of new targets for cancer immunotherapy is expected. The results may also cast light on the immunoregulatory role of antibody glycoforms in health and disease. Five articles in international journals will be published and the defence of one PhD thesis is planned.