See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)" projekt ETF8932
ETF8932 "Hedgehog signaaliraja roll maksa koe taastootmises ja maksavähi tekkes. (1.01.2011−31.12.2014)", Viljar Jaks, Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond, Tartu Ülikooli Molekulaar- ja Rakubioloogia Instituut.
ETF8932
Hedgehog signaaliraja roll maksa koe taastootmises ja maksavähi tekkes.
The role of the Hedgehog pathway in liver maintenance and carcinogenesis.
1.01.2011
31.12.2014
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
1. Bio- ja keskkonnateadused1.12. Bio- ja keskkonnateadustega seotud uuringud, näiteks biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika, majandus- ja tehnoloogiauuringudB200 Tsütoloogia, onkoloogia, kantseroloogia1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt34,0
1. Bio- ja keskkonnateadused1.3. GeneetikaB220 Geneetika, tsütogeneetika 1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt33,0
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB520 Üldpatoloogia, patoloogiline anatoomia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)33,0
PerioodSumma
01.01.2011−31.12.201112 000,00 EUR
01.01.2012−31.12.201212 000,00 EUR
01.01.2013−31.12.201312 000,00 EUR
01.01.2014−31.12.201412 000,00 EUR
48 000,00 EUR

Maksarakuline vähk asub pahaloomuliste kasvate poolt põhjustatud surmade ülemaailmes pingereas kolmandal kohal. Rõhuv osa maksa pahaloomulistest kasvajatest saab alguse tsirrootilises maksas rõhutades tihedat seost nende kahe patoloogilise protsessi vahel, veelgi enam, mõlemate protsesside patogenessis on olulisel kohal maksa tüvirakkude populatsiooni düsregulatsioon. Tüvirakkude jagunemist reguleerivad mitmed signaalirajad, mis on sageli ka haaratud pahaloomuliste kasvajate tekkeprotsessi. Üheks selliseks on signaalirada, mida aktiveerivad Hedgehog (Hh) perekonda kuuluvad virgatsvalgud. Hh signaalirada on hõlmatud ka mitmete kasvajate, muuhulgas ka seedekulgla tuumorite tekkeprotsessi. Siiamaani arvati, et kuna Hh signaalirada on inaktiivne diferentseerunud maksarakkudes, siis ei oma see ka tähtsust maksa patoloogiate kujunemisel. Samas värskeimad tööd viitavad Hh signaaliraja olulisele rollile just maksa tüvirakkude regulatsioonis ja seega ka võimalikule osalusele maksarakulise vähi tekkes. Käesoleva projekti eesmärk on kasutades transgeenseid loommudeleid valgustada Hh signaaliraja rolli maksa regeneratsioonil ning maksavähi kujunemisel pöörates erilist tähelepanu just Hh raja ja maksa tüvirakkude aktiivsuse regulatsiooni seoste leidmisele. Peamiseks meetodiks on Hh signaaliraja aktiveerimine ning inaktiveerimine kasutades geneetilisi meetodeid. Muudetud Hh signaalirajaga maksa tüvirakkude iseloomustamisks kasutatakse nii sorteeritud rakupopulatsioonide molekulaarset iseloomustamist ning ex vivo kultiveermist kui ka in vivo transplantatsioonil ning geneetilisel jälgimisel (tracing) põhinevaid meetodeid. Samuti testitakse mitmesusguste Hh signaalirada mõjutavate ainete efekti maksa tüvirakkudele nii ex vivo kui ka in vivo. Lisaks uuritakse Lgr5-ekspresseerivate rakkude rolli maksa homeostaasis ning maksavähi tekkel kasutades vastavaid geneetiliselt muundatud hiire mudeleid. Lgr5 märgib soole tüvirakke ning Lgr5 ekspressiooni on täheldatud ka maksas. Käesoleva projekti tulem aitab kaasa maailma ühe surmatoovama pahaloomulise kasvaja mõistmisel ning püüab lisada selle raviarsenali veel ühte võimalikku sihtmärki.
Liver cancer is the third most common cause of cancer mortality in the world. Most of the liver cancers arise in the cirrhotic liver underlining the inherent link between these pathologies. Notably, dysregulation of liver progenitor or stem cell pool is thought to play an important role in both of these processes. Hedgehog (Hh) signalling pathway has been recently implicated in maintenance of stem cells in several adult tissues and in formation of malignant tumours at various locations including gastrointestinal tract. There is a growing amount of data suggesting that this pathway might be involved in regulating homeostasis and tumour formation in liver. This project is aimed to shed light on the role of Hh signalling in the regulation of the liver stem cell pool in response to liver injury and its role in liver tumour formation using animal models. We shall take advantage of the possibility to inactivate and activate Hh signalling in the liver specific manner using genetic tools. Cell sorting and advanced cell culture techniques in conjunction with the orthotopic transplantation of the sorted cells will be used to characterize stem cell populations with modified Hh signalling. In parallel the changes in gene expression pattern of the sorted cells will be studied using qPCR and gene expression arrays. Furthermore, the effect of chemicals modulating Hh signalling on the tissue reconstitution and in vitro growth activity of the liver stem or progenitor cells will be studied. Additionally the possible role of Lgr5 as a new stem cell marker in liver will be evaluated using knock-in mouse model. The contribution of Lgr5-expressing cells to the regenerating liver and formed liver tumours will be evaluated. Lgr5 marks proliferating stem cells in gut and skin and is a potential Hh target gene. The results of this project will help to evaluate the Hh pathway as a new target in the liver cancer treatment.
Aastal 2011 alustasin iseseisva uurimistööga Eestis ja panin kokku oma uurimisgrupi. Hetkel kuulub sellesse 1 järeldoktorant, 3 doktoranti, 2 magistranti, 3 bakalaureusetudengit. Aastatel 2011-2014 on minu grupis kaitstud 4 bakalaureuse- ja 4 magistritööd. 3 magistri ja 3 bakalaureusetööd on seotud maksatemaatikaga. 2015 a. kevadel lisandub 1 bakalaureuse- ja 2 magistritööd. 2015 kevadel on plaanitud läbi viia ka esimene minu juhendamisel omandatud doktorikraadi kaitsmine. Aastatel 2011-2014 on avaldatud 9 teadusartiklit, millest 4 põhinevad Eestis tehtud tööl. Hetkel on avaldamisel 2 ja ette valmistamisel veel 4 käsikirja. Antud projektiga seostuvad neist 5 avaldatud artiklit ning 2 käsikirja. Tulemustest: Projekti keskpaigas tavas meid tagasilöök, kuna geneetiliste vahenditega (SmoM2) Hedgehogi (HH) raja aktiveerimine maksakoes ei õnnestunud. Seejärel fokusseerusime seoste otsimisele HH raja maksakasvajate tekke vahel keemiliselt indutseeritud kasvajates. Paralleelselt oleme süvitsi tegelenud ka maksa rakulise alalhoiu mehhanismide ja ekstratsellulaarse maatriksi uurimisega. Esiteks, suutsime kirjeldada maksakoe alalhoiu rakulisi mehhanisme. Leidsime, et sapiteed ja maksaparenhüüm omavad erinevat koe alahoiu strateegiat ning et kumbki osa regenereerub iseseisvalt. Selle töö põhjal valmib hetkel suuremahuline käsikiri. Teiseks, oleme suutnud kirjeldada ekstratsellulaarse maatriksi muutusi maksakoe regeneratsiooni käigus. Leidsime spetsiifilied proteoomi muutused, mis haaravad nii peamisi struktuurseid valke - kollageene kui ka uudseid regulatiivseid valke. Kirjeldasime neid muutusi nii struktuursest kui mehhaanilisest vaatepunktist ning hetkel valmistame ette artikli käsikirja Kolmandaks, leidsime, et HH rada on aktiveeritud spetsiifiliselt teatud kindlal ajahetkel maksakasvajate tekkel ja regeneratsioonis. Selle fenomeni rakulise tähtsuse uurimisega tegeleme hetkel. Neljandaks, alustasime aasta tagasi projektiga, kus kaardistame transgeense hiire süsteemis rakke, mis reageerivad HH signaalile ning uurime nende rakkude järglaskonna rolli maksa regeneratsioonil.