"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7980
ETF7980 "Tahke raviaine füsikokeemilised omadused ja nende modifitseerimise võimalused (1.09.2010−31.08.2016)", Karin Kogermann, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF7980
Tahke raviaine füsikokeemilised omadused ja nende modifitseerimise võimalused
Solid state properties of pharmaceutical substances and their modification possibilities
1.09.2010
31.08.2016
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.3. FarmaatsiaB740 Farmakoloogia, farmakognoosia, farmaatsia, toksikoloogia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.09.2010−30.08.2016
PerioodSumma
01.01.2010−31.12.201069 816,00 EEK (4 462,06 EUR)
01.01.2011−31.12.201113 386,00 EUR
01.01.2014−31.12.201413 386,00 EUR
01.01.2015−31.12.201513 386,00 EUR
01.01.2016−30.08.20168 924,40 EUR
53 544,46 EUR

Paljud raviained võivad eksisteerida ravimpreparaadis erinevates tahketes faasides. Need tahked faasid omavad erinevaid füsikokeemilisi karakteristikuid ning see võib kaasa tuua tõsiseid probleeme raviainete tehnoloogilisel töötlemisel ja säilitamisel. Lisaks võivad tahkes raviaines toimuvad faasi muutused viia ravimpreparaadi soovimatute toimeteni (mürgistused) või vajalike toimete puudumiseni inimorganismis pärast ravimi manustamist (madal biosaadavus). Ravimpreparaatide valmistamisel on vaja kasutada erinevaid tehnoloogilisi võtteid, et viia toimiv raviaine manustamiseks sobivasse vormi. Tänapäeval on üldlevinud ravimvorm suukaudu manustatav tablett, mille valmistamiseks kasutab farmaatsiatööstus tavaliselt märja granuleerimise meetodit. Antud meetodi kasutamisel puutuvad raviained paratamatult kokku veega, mis võib indutseerida raviaine hüdraadi vormi tekkimise. Samuti võivad hüdraadid tekkida ka juba valmis ravimpreparaadis kui säilitustingimused ei vasta nõuetele. Kui aga kasutada kindlaid abiaineid on võimalik hüdraadi tekkimist inhibeerida ning tagada raviaine stabiilsus nii valmistamise kui ka säilitamise ajal. Lisaks sellele on oluline välja selgitada ka tahke raviaine pinna omadused. Kui raviainel pole piisavalt hea voolavus ning tableteeritavus, siis on üheks võimaluseks kasutada erinevaid abiaineid nende parameetrite parandamiseks. Uueks võimaluseks on aga raviaine pinna omaduste modifitseerimine kasutades selleks kuuma auruga töötlemist. Antud uurimustöös keskendutakse erinevate tahkete raviainete füsikokeemiliste omaduste uurimisele. Töös püütakse välja selgitada hüdraadi moodustumise tingimused, mis on olulised raviaine stabiilisuse tagamiseks ravimite säilitamisel. Üheks töö eesmärgiks on välja selgitada erinevate abiainete mõju hüdraadi tekkimise mehhanismidele ning selgitada välja, kas hüdraadi moodustumist on võimalik inhibeerida kasutades erinevaid abiaineid. Teiseks töö eesmärgiks on uurida raviaine pinna omadusi ning kasutada raviaine kuuma-auruga töötlemist, et muuta raviaine voolavust ning tableteeritavust. Tahke raviaine füsikokeemiliste omaduste uurimiseks kasutatakse põhiliselt spektroskoopilisi meetodeid ja mikroskoopiat. Uurimustöö on oluline, kuna võimaldab suurendada teadmisi tahke raviaine käitumise kohta erinevates valmistamis- ja säilitamistingimustes.
The successful development of drug products includes the overall understanding of the solid state properties of the pharmaceutical material. Many active pharmaceutical ingredients (APIs) may exist in different solid state forms. Due to different physicochemical properties of solid forms, the changes in solid-state may result in therapeutic, pharmaceutical, legal and commercial problems. In order to obtain good solid dosage form quality and performance, there is a constant need to understand and control these phase transitions during manufacturing and storage. Furthermore, these phase transitions are strongly affected by the presence of excipients. Thus it is important to reveal the impact of excipients on these phase transitions. The selection of excipients enables to systematically control the phase transformation during pharmaceutical manufacturing and storage. In addition, surface properties (energetics) of pharmaceutical materials are important to understand. Suitable particle properties like particle size and shape, specific surface area and surface roughness are essential to provide suitable flowability and compactibility of the pharmaceutical material. One possibility to improve the handling properties of the material is to use excipients, another possibility is to modify the surface properties of the drug itself. Preparation of particles with smooth surface gives decrease in attractive forces between them, reducing a tendency to interlock. It results in better flow and packing properties that is of great importance in technology of tablets and capsules with uniform mass and content. Efficient processing of particle surfaces can avoid time, energy and cost and allows the direct compression of formulation. The main goal of present research project is to obtain the overall understanding about the solid state properties of pharmaceutical substances. In the first part of the study, the aim of the research is to investigate the effect of various excipients on the hydrate formation, and compare different excipients and reveal their characteristics to modify the hydrate formation and dissolution behaviour. In the second part of the study, the aim is to test a new technique for particle surface modification and through that to improve the powder properties that are needed for successful manufacturing. Vibrational spectroscopy techniques, atomic force and scanning electron microscopy will be used for solid state analysis.
Paljud tahked raviained (RA) omavad erinevaid vorme, mille omadused ja omaduste muutumine tootmise ja säilitamise käigus põhjustavad terapeutilisi, farmatseutilisi ja juriidilisi probleeme. Käesolevas projektis uuriti RA/abiainete füsikokeemilisi omadusi ja tahke aine faasi muutusi. Töö põhifookuses oli leida uudseid viise RA omaduste modifitseerimiseks, et disainida biofarmatseutilises mõttes sobivaimate omadustega ravimpreparaate. Töö tulemusel: 1. selgitati vees halvasti lahustuvatest RAtest erinevatel meetoditel (elektrospinnimise (ES), erinevatel tempertuuridel koospeenestamise, kiirjahutuskoossulatamise ja solvendi aurustamise meetoditel) valmistatud amorfsete tahkete dispersioonide (ATD) omadused. Uuriti ATD stabiilsust säilitamisel, dissolutsioonitesti ajal, nende in vitro lahustumiskäitumist ja in vivo imendumist, samuti tehnoloogilisi omadusi. Abiainetena kasutati erinevaid uudseid polümeere/materjale. Kõigi meetoditega saadud ATDs oli amorfse RA stabiilsus tunduvalt paranenud. Olenevalt polümeerist muutusid RA stabiilsus ja nii tema lahustumis- kui ka tableteerimisomadused. Selgitati välja ATD süsteemide faasilisus ning uuriti lähemalt kahe-faasiliste ATD omadusi. RA-abiainete vahelised interaktsioonid mõjutasid oluliselt ATD stabiilsust. RA muutuste jälgimiseks töötati välja uudsed meetodid (spektroskoopia mitmemuutuja analüüsiga). 2. selgitati tahke RA pinnaomaduste modifitseerimismeetodite efektiivsust. Kasutati erinevaid RA katmismeetodeid. Kaeti ensüüme. Tulemused näitasid, et erinevaid toimemehhanisme omavad meetodid parandavad tunduvalt RA voolavust ning tagavad väikese annusega RA korral parema homogeensuse. 3. optimeeriti ja täiustati ES meetodit ATD valmistamiseks inkorporeerides nanofiibritesse erinevaid RA. ES erinevate polümeeridega muudeti RA tahket vormi ning saadi erinevate omadustega nanofiibrid. See võimaldas neist valmistada stabiilseid nii modifitseeritult RA vabastavaid kui ka konventsionaalseid ravimvorme. Töötati välja uudne meetod RA sisaldavate liposoomide valmistamiseks, mis põhineb ES nanofiibermaatriksite kasutamisel.