See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)" projekt ETF9309
ETF9309 "Wfs1 geeni variatsioonide ning endoplasmaatilise retiikulumi stressvastuse seos valpraadist tingitud insuliini resistentsusega ning rasvumisega inimesel (1.01.2012−31.12.2015)", Sulev Haldre, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF9309
Wfs1 geeni variatsioonide ning endoplasmaatilise retiikulumi stressvastuse seos valpraadist tingitud insuliini resistentsusega ning rasvumisega inimesel
Association of genetic variations in the Wfs1 gene and endoplasmic reticulum stress response with valproate-induced insulin resistance and obesitiy in human
1.01.2012
31.12.2015
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.7. Kliiniline meditsiinB640 Neuroloogia, neuropsühholoogia, neurofüsioloogia 3.2. Kliiniline meditsiin (anestesioloogia, pediaatria, sünnitusabi ja günekoloogia, sisehaigused, kirurgia, stomatoloogia, neuroloogia, psühhiaatria, radioloogia, terapeutika, otorinolarüngoloogia, oftalmoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2012−31.12.2015
PerioodSumma
01.01.2012−31.12.201224 000,00 EUR
01.01.2013−31.12.201324 000,00 EUR
01.01.2014−31.12.201424 000,00 EUR
01.01.2015−31.12.201524 000,00 EUR
96 000,00 EUR

Epilepsia medikamentoosne ravi on pikaajaline, mistõttu ravimi ohutus kestval kasutamisel on väga oluline. Valproaat (VPA) on sageli kasutatav laia toimespektriga antikonvulsant, mille peamine kõrvaltoime on kehakaalu tõus koos metaboolsete ja endokriinsete häiretega. VPA kasutamisel tekkiva kaalutõusu mehhanism on suuresti teadmata. Arvatud on, et see võiks olla seotud VPA toimega hüpotalamusele, VPA indutseeritud hüperleptineemia ja leptiini resistentsuse ning VPA indutseeritud hüperinsulineemia ja insuliiniresistentsusega. Üha rohkem andmeid viitab sellele, et võimalik on endoplasmaatilise retiikulumi (ER) osa teist tüüpi diabeedi, rasvumise ning insuliiniresistentsuse patogeneesis. Wfs1 (Wolframi sündroomi geen) kodeerib ER Ca2+ ioonkanalit, mis on oluline ERi stressvastuse moduleerimisel. Selle geeni funktsiooni häirimisel tekib ER stressvastus ning apoptoos. Hiljutine populatsioonipõhine uuring kinnitas Wfs1 geneetiliste variatsioonide ning 2. tüübi diabeedi seost. On leitud, et Wfs1 knockout hiirtel esineb häiritud glükoosi tolerantsus, need hiired on märkimisväärselt väiksemad vaatamata tõusnud kasvuhormooni ning insuliinilaadse kasvufaktor-1 tasemele. Huvitav on avastus, et VPA manustamine parandas glükoosi tolerantsust Wfs1 knockout hiirtel. VPA ravi kasutavatel patsientidel on märkimisväärselt madalam tühja kõhu glükoosi kontsentratsioon plasmas, mis on seotud kõrgema seerumi insuliini tasemega võrreldes kontrollisikutega. Prof. S. Kõksi uurimisgrupp on näidanud, et boolusena VPA manustamine vähendas vere glükoositaset samuti streptozocini saanud hiirtel. Streptozocini kasutatakse hiirtel 1. tüüpi diabeedi mudeli tekitamiseks. Järelikult aktiveerib VPA glükoosi utiliseerimist insuliini puudumisel. Peamine uuringuhüpotees on see, et Wfs1 geeni variatsioonid ning ER stressiproteiinide ekspressioon on seotud VPA ravi tavalise kõrvaltoime – kaalu kasvuga. Konkreetsemad töö eesmärgid on a) hinnata Wfs1 geeni variatsioonide mõju insuliini metabolismile ning rasvumise esinemisele VPA ravi saavatel inimestel b) hinnata kestvalt VPAd saavatel inimestel ravimi toimet ER stressproteiinide ekspressioonile c) iseloomustada boolusena manustatava i/v VPA mõju insuliini sekretsioonile ning glükoosi utiliseerimisele inimese organismis. Wfs1 geeni variatsioonide ning VPA ravi sagedaste kõrvaltoimete vahelise põhjusliku seose tuvastamine võib anda võimaluse individuaalseks ja täpseks inimeste nõustamiseks, kellel on näidustatud VPA ravi alustamine.
Treatment of epilepsy is longterm which emphasizes the importance of the safety of the drug. Valproate (VPA) is an extensively used broad-spectrum antiepileptic drug causing weight gain associated with metabolic and endocrine abnormalities as a common side effect. The mechanism of VPA-treated weight gain is unknown, several mechanisms have been implicated, including the effect of VPA on hypothalamus, VPA-induced hyperleptinemia with leptin resistance and VPA-induced hyperinsulinemia and insulin resistance. Accumulating evidence suggests that stress of endoplasmic reticulum (ER) plays a role in the pathogenesis of type 2 diabetes, obesity and insulin resistance. Wfs1 (Wolfram syndrome gene) encodes an (ER) Ca2+ channel, which plays an important role in ER stress response modulation. Lack of its function results in impaired ER stress response and apoptosis. Recent population-based study comfirmed the association of genetic variations in the Wfs1 gene and type 2 diabetes. One of the recent findings was that Wfs1 KO mice exhibited impaired glucose tolerance and were significantly smaller than their wild-type littermates despite elevated growth hormone and insulin-like growth factor-1 levels. Interestingly, acute VPA treatment improved glucose tolerance in Wfs1 KO mice. VPA-treated patients have significantly lower fasting plasma glucose concentrations, which is related to the higher fasting serum insulin levels than in the control subjects. The group of prof. S. Kõks showed that acute VPA administration also lowered blood glucose levels in streptozocin treated mice (an animal model for type 1 diabetes). Thus VPA activated glucose utilization in the absence of insulin. The main hypothesis of the study is that the variations in Wfs1 gene and ER stress proteins expression is related to the common side-effect of VPA treatment – weight gain. Specific tasks will be addressed a) to evaluate the impact of variations in the Wfs1 gene on insulin metabolism and occurence of obesity in people on VPA-treatment b) to evaluate the effect of chronic VPA-treatment on the expression of ER stress protein family in human c) to characterize the effect of acute i/v VPA-treatment on the insulin secretion and glucose utilisation in human. Identification of a link between Wfs1 variations and common side-effect of VPA treatment may lead to more appropriate and specific counceling of people with epilepsy and other disorders in whom possibility of treatment with VPA is considered.
1)eesmärgiks oli uurida Wfs1 geeni variatsioonide mõju insuliini metabolismile ja ülekaalulisuse tekkimisele, endoplasmaatilise retiikulumi valkude geenide ekspressiooni muutusi VPA tarvitavatel epilepsiaga patsientidel, iseloomustada insuliini ja glükoosi ainevahetust akuutse VPA manustamise korral inimestel. Lisaks seatud eesmärkidele iseloomustasime ülekaalulisuse ja metaboolse sündroomi (MS) levimust VPA tarvitavatel epilepsiaga patsientidel Eesti oludes. Võrdlesime VPA tarvitavate patsientide kohorti (N=118) Lõuna-Eesti kontrollisikute kohordiga (N=493). Välistamaks epilepsia võimalikku mõju ülekaalulisusele ja MS-ile, uurisime ka teist antikonvulsanti – karbamasepiini (CBZ) tarvitavate patsientide kohorti (N=95). Vastavalt granditaotlusele uurisime geenide ekspressiooni muutusi VPA tarvitavatel patsientidel (N=9) ning insuliini ja glükoosi ainevahetuse iseärasusi akuutse VPA manustamise korral (N=16).Varasemaid populatsiooni tasemel tehtud MS-i levimuse uuringuid epilepsiaga patsientidel ei ole tehtud. Samuti ei ole varem uuritud akuutse VPA manustamise mõju glükoosi ja insuliini ainevahetusele inimestel. Olulisi lahknevusi grandi taotluses kavandatust ja teostatud töö vahel ei tekkinud. Eespool mainitud põhjuste tõttu töö osutus oluliselt mahukamaks, kuid seevastu sügavamalt läbimõelduks. See töö osa, milles oli planeeritud uurida Wfs1 geeni variatsioonide mõju insuliini metabolismile ja ülekaalulisuse tekkimisele VPA tarvitajatel, on praegu lõppfaasis (saadud andmete analüüs, interpreteerimine ja publitseerimine). 2)Selgus, et MS-i levimus on sarnane VPA ja CBZ tarvitavatel patsientidel, aga ka üldpopulatsioonis. Samas, VPA tarvitavatel naistel võib MS-i risk olla siiski kõrgem. Lisaks selgus, et VPA-l on glükoosi taset langetav toime, mis on näidatud inimestel esmakordselt. 3)Töö tulemused aitavad valida sobivamat ravimit antikonvulsant-ravi alustamisel potentsiaalsete kõrvaltoimete vältimiseks. Valproaadi glükoosi langetav efekt võib olla varem teadmata üheks selle ravimiga seotud ülekaalulisuse patofüsioloogiliseks mehhanismiks.