"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7471
ETF7471 "INIMESE KASVUHORMOONI/ KOORIONI SOMATOMAMMOTROPIINI GENOOMI KLASTER: varieeruvuse ja ekspressiooni seos üsasisese kasvu, loote-ema metabolismi ja soodumusega kardiovaskulaarhaigustele täiskasvanueas. (1.01.2008−31.12.2011)", Maris Laan, Tartu Ülikool, Bioloogia-geograafiateaduskond, Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond, Tartu Ülikooli Molekulaar- ja Rakubioloogia Instituut, Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond.
ETF7471
INIMESE KASVUHORMOONI/ KOORIONI SOMATOMAMMOTROPIINI GENOOMI KLASTER: varieeruvuse ja ekspressiooni seos üsasisese kasvu, loote-ema metabolismi ja soodumusega kardiovaskulaarhaigustele täiskasvanueas.
HUMAN GROWTH HORMONE/CHORIONIC SOMATOMAMMOTROPIN GENOME CLUSTER: association of the genetic variation and expression with the growth in utero, feto-maternal glucose metabolism and with the susceptibility to diseases in adulthood.
1.01.2008
31.12.2011
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.11. Terviseuuringutega seotud uuringud, näiteks biokeemia, geneetika, mikrobioloogia, biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika ja bioinformaatikaB220 Geneetika, tsütogeneetika 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)34,0
1. Bio- ja keskkonnateadused1.3. GeneetikaB220 Geneetika, tsütogeneetika 1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt33,0
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB570 Sünnitusabi, günekoloogia, androloogia, paljunemine, seksuaalsus 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)33,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Bioloogia-geograafiateaduskondkoordinaator01.01.2008−31.12.2011
Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond, Tartu Ülikooli Molekulaar- ja Rakubioloogia Instituutkoordinaator01.01.2008−31.12.2011
Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskondkoordinaator01.01.2008−31.12.2011
PerioodSumma
01.01.2008−31.12.2008480 000,00 EEK (30 677,59 EUR)
01.01.2009−31.12.2009460 800,00 EEK (29 450,49 EUR)
01.01.2010−31.12.2010460 800,00 EEK (29 450,49 EUR)
01.01.2011−31.12.201129 450,40 EUR
119 028,97 EUR

Sarnaselt aju- ja immuunfunktsiooniga seotud geenidele on primaatide liinil viimase 35 miljoni aasta jooksul duplitseerunud ja tugeva positiivse valiku all mitmed nii naise- kui mehepoolse viljakusega seotud lookused. Antud taotlus keskendub inimese kasvuhormooni/koorioni somatomammotropiini geeniklastrile (hGH/CSH) (17q22-24; 48 kb; 5 geeni: GH1, CSHL1, CSH1, GH2 ja CSH2), mis on evolutsioneerunud imetajate esivanemliku ajuripatsis transkribeeritava kasvuhormooni (GH) geeni (GH1) duplikatsioonide teel. Inim- ja Vana Maailma ahvidel on lisaks GH funktsiooniga geenikoopiatele tekkinud uued, platsenta koorioni somatomammotropiini (CSH) sünteesi kodeerivad geenid. CSH ja GH2 kodeeritav platsenta-GH mängivad põhirolli ema ja lootevahelisel glükoosi transpordil ja selle regulatsioonil, ning loote kasvus. Samuti osalevad nad ema metabolismis (PGH ringleb ema vereseerumis asendades ema enda kasvuhormooni) olles võimalikud raseduseaegse insuliini resistentsuse tekitajad. Erinevalt põhjalikult uuritud sünnijärgselt ekspresseeritud GH1 geenist, puuduvad kompaktsed andmed GH2, CSH1, CSH2 ja CSHL1 varieeruvuse kohta nii normi kui patoloogia korral, samuti varieeruvuse seostest geenide ekspressiooni ja hormoonide tasemega seerumis. hGH/CSH geeniklastri analüüs on komplitseeritud kompleksse ja duplikatsiooniderikka genoomse struktuuri tõttu. Esitatud projekt on interdistsiplinaarne kombineerides inimese geneetika/genoomika alased baasuuringud kliiniliste andmetega. Me uurime (1) geeni konversiooni ja positiivse valiku rolli hGH/CSH genoomse piirkonna evolutsioonis, varieeruvuse ja alleelsete assotsiatsiooni mustrite kujundamisel; (2) Mitte-sünonüümsete, regulatoorsete ning struktuursete hGH/CSH geeniklastristri mutatsioonide seost loote kasvuhäirete ja ema raseduseaegse diabeedi riskiga; (3) Platsentaarsele hGH/CSH geenide ekspressiooni profiili nii normi kui patoloogia korral; (4) hGH/CSH geeniklastri epigeneetiliste mustrite häirumise funktsionaalset-kliinilist mõju. Ma loodan, et projekti tulemused annavad panuse mõistmaks loote kasvu ja arenguga seotud geneetilist komponenti ja selle nn. “riskivariantide” mõju nii lapse kui ka emale tervisele. Lisaks püüame defineerida seost üsasisese arengu ja täiskasvanuea tervise vahel – kas ja kuidas platsentas ekspresseeruvad hGH/CSH geenid osalevad indiviidi sünnijärgse metabolismi programmeerimisel ning kas leidub geenivariante, mis tõstavad riski haigestuda metaboolstesse ja kardiovaskulaarsetesse haigustesse.
In addition to genes expressed in the brain and immune system, several loci associated with female and male reproduction have shown to be duplicated during the past 35 million years in primate evolution and are under positive Darwinian selection. The current application is focused on the human Growth hormone/Chorionic somatomammotropin (hGH/CSH) genome cluster (17q22-24; 48 kb; 5 genes: GH1, CSHL1, CSH1, GH2 and CSH2), arisen through successive events of duplication from ancestral pituitary-expressed growth hormone (GH) gene (GH1). In great apes and Old World Monkeys, besides a couple of GH-related genes, the rest of the duplicated loci have acquired a novel function and code for placental chorionic somatomammotropin (CSH) genes. CSH ja GH2 coded placental-GH play key roles in the regulation of fetal glucose supply and growth as well as maternal metabolism (PGH is circulating only in the maternal blood stream), and are candidates for the development of insulin resistance during pregnancy. In contrast to the pituitary-expressed GH1, there is limited data on the normal or pathological DNA variation and its association with gene expression and hormone levels for the human GH2, CSH1, CSH2 and CSHL1. Detailed research on hGH/CSH cluster has been hindered by the complex genomic structure of the region rich in repetitive genes and intergenic sequence fragments evolved through multiple duplication events. The proposed project is interdisciplinary combining the basic human genetics/genomics with the application and further diagnostic extension in clinical genetics context. We explore: (1) the role of gene conversion and positive selection in the evolution and determination of the variation and LD patterns of hGH/CSH region; (2) the association of non-synonymous, regulatory and structural mutations in hGH/CSH gene cluster with fetal growth disturbances and pregnancy-related diabetes; (3) the expression profile of placenta-expressed hGH/CSH genes in normal and complicated pregnancy/birth cases; (4) the functional-clinical causes of epigenetic changes of hGH/CSH gene cluster. I hope that the outcome of the project will contribute to the better understanding and diagnosis/prognosis of in utero growth pathologies of the fetus and the risk for metabolic disturbances of the mother. Furthermore, the project aims to share light on the contribution of placenta expressed fetal genes on adult risk to metabolic and cardiovascular diseases.