See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)" projekt ETF8408
ETF8408 "Wfs1 ekspressiooni arengulised uuringud ajus ja seos neuronite küpsemisega (1.01.2010−31.12.2013)", Kersti Lilleväli, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF8408
Wfs1 ekspressiooni arengulised uuringud ajus ja seos neuronite küpsemisega
Developmental studies on Wfs1 expression in the brain and its relation to neuronal maturation
1.01.2010
31.12.2013
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB350 Arengubioloogia, loomade kasv, ontogenees, embrüoloogia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2010−31.12.2013
PerioodSumma
01.01.2010−31.12.2010216 000,00 EEK (13 804,92 EUR)
01.01.2011−31.12.201113 804,80 EUR
01.01.2012−31.12.201213 804,80 EUR
01.01.2013−31.12.201313 804,80 EUR
55 219,32 EUR

WFS1 geeni puudulikkus põhjustab Wolframi sündroomi (OMIM #222300), mida iseloomustab suhkur- ja magediabeet, nägemisnärvi atroofia ja kurtus, sageli ka psühhiaatrilised häired. Meie hiljutised tööd näitavad, et täiskasvanud hiire ajus on Wfs1 tugevalt esindatud hipokampuse CA1 piirkonnas ning organismi käitumusliku kohanemissüsteemiga seotud struktuurides tsentraalses laiendatud amügdalas (CEXA) ja ventraalses striatumis (VS); Wfs1 valgu puudulikkusega hiired on normaalsetest ärevamad, mis on leevendatav anksiolüütikumidega [Luuk jt, 2008, 2009]. Wfs1 valgu molekulaarne funktsioon on ebaselge, on näidatud selle seotust Ca2+ homöostaasiga endoplasmaatilises retiikulumis (ER) [Osman jt, 2003; Takei jt, 2006]. Wfs1 ekspressioon ja roll arenevas ajus on uurimata. Meie avaldamata andmed näitavad, et varajases sünnijärgses eas on Wfs1 ekspressioon ajus nõrk ning täiskasvanud mustri kujunemine võtab mitu nädalat aega. Hipokampus on arenguliselt hästi kirjeldatud struktuur, andes võimaluse Wfs1 ekspressioonidünaamika ja neuronite küpsemise võrdlevaks uurimiseks. Meie esialgsete andmete kohaselt kaardistub Wfs1 ekspressiooni initsiatsioon ja progressioon hipokampuse aferentsete ja eferentsete projektsioonide kujunemise perioodi, vihjates Wfs1 ekspressiooni ja hipokampuse CA1 piirkonna funktsionaalse küpsemise seostatusele. Omades rolli ER-i Ca2+ tasakaalu regulatsioonis, võib Wfs1-l mõjutada neuriitide kasvu ja dendriitide väljakasvude (spine) kujunemist. Tõenäosem on siiski, et Wfs1 reguleerib neuronites eksotsütootilisi protsesse, mis viivad neurotransmitterite vabanemiseni - sarnaselt Wfs1 rollile pankrease beetarakkudes insuliini sekreteerimises [Ishihara jt, 2004]. Hüpoteesid: 1. Wfs1 ekspressioon indutseeritakse pärast CEXA, VS ja CA1 funktsionaalsete aferentsete ja eferentsete projektsioonide moodustumist ja märgib nimetatud struktuuride struktuur-funktsionaalset küpsemist; 2. Wfs1 ekspressioon on määratud pigem väliste (sõltuvad aferentsest innervatsioonist) kui rakusiseste signaalidega; 3. Wfs1 puudulikkusel ei ole suurt mõju hipokampuse CA1 piirkonna dendriidipuude sünaptiliste kontaktide tihedusele. Põhimeetoditena on kasutusel immunohistokeemia, mRNA in situ hübridisatsioon, organotüüpilised ajukoe kultuurid, lipofiilsed projektsioonimärgised. Projektist saadavad tulemused aitavad mõista Wfs1 puudulikkusest tingitud ärevushäirete võimalikke arengulisi tagamaid ja suurendada arusaamu psühiaatriliste häirete neurobioloogilistest mehhanismidest.
Deficiency in the WFS1 gene causes the Wolfram syndrome (OMIM #222300), characterized by diabetes mellitus and incipidus, atrophy of the optic nerve and deafness, frequently psychiatric disorders. We have recently shown that Wfs1 is strongly expressed in hippocampal CA1 region and the brain strucutures related to behavioural adaptation system, central extended amygdala (CEXA) and ventral striatum (VS); Wfs1-deficient mice exhibit increased anxiety-like behavior which is reversible by treatment with anxiolytics [Luuk et al, 2008, 2009]. Wfs1 protein is involved in maintaining Ca2+ homeostasis in the endoplasmic reticulum (ER), however its molecular function is unclear [Osman et al, 2003; Takei et al, 2006]. Nothing is known about the expression and role of Wfs1 in developing brain. Our unpublished data show that the expression of Wfs1 in early postnatal brain is weak and it takes some weeks to achieve the adult pattern. The hippocampus is a developmentally well described structure, providing a model for comparative studying of Wfs1 expression dynamics and the maturation of neurons. Our preliminary data map the initiation and progression of Wfs1 expression to the formation time of hippocampal afferent and efferent projections, suggesting a link between Wfs1 expression in the CA1 and hippocampal functional maturation. Via controlling the Ca2+ homeostasis of ER Wfs1 may play a role in neurite growth and spine formation. However, it is more likely that the main role of Wfs1 in neurons is the regulation of exocytotic processes leading to the release of neurotransmitters similarly to Wfs1 involvement in insulin secretion in pancreatic beta cells [Ishihara et al, 2004]. Hypotheses: 1. Wfs1 expression is induced after the formation of functional afferent and efferent projections of CEXA, VS, and CA1 and marks the structural-functional maturation of these brain structures; 2. The expression of Wfs1 is determined rather by extrinsic (dependent on afferent innervation) than intrinsic signals; 3. Wfs1-deficiency has no major effect on the density of synaptic contacts on the basal and apical dendritic trees of the hippocampal CA1 region. Main methods: immunohistochemistry, mRNA in situ hybridisation, organotypic brain tissue cultures, lipophilic tracers. The results will help us to understand the possible developmental background of the anxiety disorders caused by Wfs1 deficiency and to provide insight into neurobiological mechanisms of psychiatrical disorders.