"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7955
ETF7955 "Närviraku adhesioonimolekuli (NCAM) roll aju plastilisuses: uus farmakoloogiline suund depressiooni ravis. (1.01.2009−31.12.2012)", Aleksandr Žarkovski, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF7955
Närviraku adhesioonimolekuli (NCAM) roll aju plastilisuses: uus farmakoloogiline suund depressiooni ravis.
The roles of neural cell adhesion molecule (NCAM) in brain plasticity: new pharmacological approach for treatment of depression
1.01.2009
31.12.2012
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.3. FarmaatsiaB740 Farmakoloogia, farmakognoosia, farmaatsia, toksikoloogia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2009−31.12.2012
PerioodSumma
01.01.2009−31.12.2009288 000,00 EEK (18 406,55 EUR)
01.01.2010−31.12.2010288 000,00 EEK (18 406,55 EUR)
01.01.2011−31.12.201118 406,80 EUR
01.01.2012−31.12.201218 406,80 EUR
73 626,70 EUR

Järjest rohkem saadakse andmeid selle kohta, et neuropsühhiaatrilised häired, nagu depressioon, skisofreenia ja autism, võivad tekkida häiretest sünaptilise ja neuronaalse plastilisuse kaskaadides, mis põhjustab informatsiooni aberrantset töötlemist olulise tähtsusega sünapsides ja neuronaalsetes võrgustikes. Paljudes uuringutes on näidatud, et närviraku adhesioonimolekulid (NCAMid) mängivad tähtsat rolli aju plastilisuses ja soodustavad sünaptilist ning neuronaalset reorganiseerumist. Järjest rohkem tõendeid kinnitavad, et NCAM osaleb neuropsühhiaatriliste häirete, nagu skisofreenia, depressioon, ärevus ja autism, mehhanismides. NCAMi võib modifitseerida glükosüülimisega polüsiaalhappega, (PSA) kahe sialüültransferaasi ST8SiaII (embrüonaalne vorm) ja ST8SiaIV (täiskasvanu vorm) vahendusel. NCAMi modifitseerimine PSA lisamisega vähendab adhesioonijõude rakkude vahel, neuroblastide migratsiooni ja aksonite hargnemist, võimaldades seeläbi dünaamilisi muutusi membraanide kontaktides ja soodustades neuroplastilisust. Projekt keskendub närviraku adhesioonimolekulide (NCAMide) polüsialüülimisele rollile aju plastilisuses. Me uurime hüpoteesi, et NCAMi polüsialüülimise taseme vähenemine vastutab aju plastilisuse häirumise ja depressiooni taolise fenotüübi eest. Samuti planeerime uurida, kas PSA-NCAMi suurenenud ekspressioonist tingitud patoloogiliselt suurenenud neuroplastilisus on vastutav närvirakkude võrgustiku reorganiseerumise eest, mis põhjustab krampide teket ja epilepsiasarnase fenotüübi moodustumist. Kasutades NCAM-, ST8SiaII- ja ST8SiaIV-defitsiitseid loomi iseloomustame nende fenotüüpi ja uurime signaaliülekanderadu, mis seovad NCAM- ja/või PSA-defitsiitsust haiguse fenotüübiga. Me keskendume fibroblasti kasvufaktori ja aju neurotroofse faktori poolt vahendatud signaaliülekandesüsteemide uurimisele, mis peaks olema häirunud NCAMi vähenenud polüsialüülimise tõttu. Meil on kavas uurida glükogeeni süntaasi kinaas-3? rolli NCAMi vahendatud signaliseerimises. Me planeerime uurida ka, kas PSA-defitsiitsus takistab epileptilise fenotüübi tekkimist hiirtel pärast kaiinhappe manustamist. Saadud informatsiooni kasutatakse selleks, et leida NCAM mimeetikumide ja GSK-3? antagonistide hulgast uusi ravimikandidaate, mis toimiksid aju häirunud neuronaalsele plastilisustele. Andmed avaldatakse eelretsenseeritavates ajakirjades ja perspektiivikad ravimikandidaadid patenteeritakse.
A growing body of data suggests that neuropsychiatric disorders: depression, schizophrenia, and autism might arise from abnormalities in synaptic and neuronal plasticity cascades, leading to aberrant information processing in synapses and neuronal circuits. Numerous studies have demonstrated that neural cell adhesion molecules (NCAMs) play important role in the control of the brain plasticity and contribute to synaptic and neuronal reorganisation. A growing body of evidence shows that NCAM might be implicated in the mechanisms of neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, depression, anxiety and autism. NCAM can be uniquely modified by glycosylation with polysialic acid, PSA by two sialyltranseferases ST8SiaII (embryonic form) and ST8SiaIV (adult) form), which expression is temporally regulated. Modification of NCAM due to the addition of PSA reduces adhesion forces between cells, neuroblast migration and axon fasciculation thereby allowing dynamic changes in membrane contacts and promotes neuroplasticity. The project focuses on the role of neuronal cell adhesion molecules (NCAMs) polysialylation in the brain plasticity in relation to neuropsychoiatric disorders such depression and epilepsy. We will test the hypothesis that reduction in polysialylation levels of NCAN is responsible for the formation od depression-like phenotype. We will also study whether pathologically increased neuroplasticity due to the increased expression of PSA-NCAM is responsible for the formation of epilepsy-like phenotype. Using animals with deficiency in NCAM and sialyltransferases ST8SiaII and ST8SiaIV we will characterize their phenotype and explore the signaling pathways linking deficiency in NCAM and/or PSA to the disease phenotype. We will focus on the fibroblast growth factor – and brain derived neurotrophic factor-mediated signaling pathways, and delineate those which lead to the depression-like phenotype. We plan to study the role of the glycogen synthase kinase-3ß in the NCAM- and PSA-NCAM mediated signaling and its role in brain plasticty. We will also explore PSA role in the formation epileptogenesis and test whether PSA defiency will counteract epileptic phenotype in mice after kainic acid treatment. Our last task is to test compounds, which can restore NCAM-mediated signaling The obtained knowledge will be translated into the development of new pharmacological possibilities to restore impaired neuronal plasticity within NCAM mimetics, GSK-3ß antagonists.