"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7749
ETF7749 "Närvikoe vastaste autoimmuunreaktsioonide tähendus suhkurtõvele kaasuva autonoomse neuropaatia tekkes (1.01.2009−31.12.2012)", Raivo Uibo, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF7749
Närvikoe vastaste autoimmuunreaktsioonide tähendus suhkurtõvele kaasuva autonoomse neuropaatia tekkes
Role of antineural autoimmune reactions in the development of autonomic neuropathy associated with diabetes
1.01.2009
31.12.2012
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB500 Immunoloogia, seroloogia, transplantoloogia3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB480 Endokrinoloogia, sekretsioonisüsteemid, diabetoloogia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2009−31.12.2012
PerioodSumma
01.01.2009−31.12.2009316 800,00 EEK (20 247,21 EUR)
01.01.2010−31.12.2010316 800,00 EEK (20 247,21 EUR)
01.01.2011−31.12.201120 247,60 EUR
01.01.2012−31.12.201220 247,60 EUR
80 989,62 EUR

Käesoleva projekti ülesandeks on uurida hüpoteesi, mille põhjal immuunreaktsioonid nii perifeersete autonoomsete närvistruktuuride kui ka pankrease närvikomponentide vastu (nagu ka vastavad autoantigeensed märklaud-molekulid) on otseselt seotud suhkurtõve ja selle neuroloogiliste komplikatsioonide tekkega. Meie peamine eesmärk on saada baasteadmisi nendest märklaudmolekulidest, millel on 1. tüüpi suhkurtõve ja 2. tüüpi suhkurtõve autoimmuunse alavormi nii nagu neile kaasuvate neuropaatiate korralgi patogeneetiline roll. Uuringud tehakse neljas kliiniliselt põhjalikult iseloomustatud haigete gruppides (sh. on osa uuringuid longitudinaalsed). Peale autoantikehasid omavate isikute väljaselgitamist (immunofluorestsentstest, autoantikehade mõju närvirakkude kultuurides jt.) kasutatakse nende isikute seerumeid autoantigeenide iseloomustamiseks nii proteoomika meetodite kui ka perifeersete ganglionite ja ajukoe cDNA ekspressiooni-raamatukogude abil. Leitud autoantigeene kasutatakse kõrvuti teadaolevate närvikoe (GAD65, GFAP, NPY, ganglioni AchR jt.) ja pankrease (IA-2, insuliin, ZnT8) autoantigeenidega radioimmunopretsipitatsioonitestis. Väiksemas uuritavate grupis analüüsitakse perifeerse vere T rakkude fenotüüpe (effektor-, regulatoorsed jt. rakud) ja reaktiivsust GAD65 jt. antigeenide suhtes. Uurimistulemusi analüüsitakse kliiniliste ja immunogeneetiliste (HLA, CTLA4, ICOS, CD28, PD1,IL-2A, PTPN22 jt. geenide polümorfismi) andmete kontekstis. Uuringud annavad uut olulist infot suhkurtõve puhustest autoimmuunreaktsioonidest autonoomsete närvistruktuuride vastu, kuid samas ka suhkurtõve tekkemehhanismisdest üldse. Uute autoantigeenide avastamine loob eeldused uute diagnostiliste meetodite väljatöötamiseks, kuid samuti võimaldab selekteerida kandidaatmolekule uute ravimite arenduseks nii suhurtõve kui kaasuvate neuropaatiate korral. Selles projekti õnnestumiseks on meil head eeldused arvestades uurimisgrupi pikaajalisi kogemusi autoantigeenide uurimisel ja rakulise immuunsuse uuringutes, kuid samuti meie edukat rahvusvahelist koostööd (7. RP projekt DIABIMMUNE jt.). Projekti on kaasatud 2 vanemteadurit, mitmed arstid ja üliõpilased (3 doktoranti ja 1 magistrand) jt. Projekti tulemusi levitatakse rahvusvaheliselt (artiklid kõrgetasemelistes ajakirjades jm.) ja kodumaiselt (uued dignostilised testid), jälgides intellektuaalomandi kaitsmise võimalusi.
In the present project we aimed to study the hypothesis that immune reactions against autonomic nervous system structures in the periphery and pancreatic neural components (sympathetic ganglia etc.) as well as relevant autoantigenic target molecules are directly involved in diabetes and its neurological complications development. Our ultimate goal is to get basic information on the neural targets that have a central position in type 1 diabetes and a subgroup of type 2 diabetes patients with autoimmunity, and in variable forms of autonomic neuropathies. Studies are performed in four clinically well-characterized study groups (some a followed-up). After detection of patients with autoantibody reactivities against neural tissues (indirect immunofluoresence, assays on neural cell cultures), selected sera will be used for characterization of target autoantigens by proteomics methods and human dorsal root ganglion and brain cDNA expression libraries screening. Revealed new target proteins will be tested in radioimmunoprecipitation test side-by-side with autoantibodies against known neural (GAD65, GFAP, Neuropeptide Y, ganglion AChR etc.) and pancreatic islet antigens (IA-2, insulin, ZnT8). In a selected group the role of T cell phenotypes (effector, regulatory) and their reactivity against GAD65 and novel autoantigens is studied. The data is analysed in the context of clinical and immunogenetic data (incl. HLA, CTLA4, ICOS, CD28, PD1, IL-2A, PTPN22 polymorphisms). Our results will give new important information on immune reactions against autonomic neural structures and immunogenetic background in autoimmune diabetes, and possibly about early immune mechanisms of pancreatic tissue destruction. Characterization of novel autoantigenic targets can lead to development of novel diagnostic assays. The study could end up also in selection of candidate molecules for the development of novel treatment tools for diabetes or diabetes-related neuropathy, similarly to the exploitation of GAD65 in type 1 diabetes treatment. In this project we shall take advantage of our long experience in autoantigens search and T cell immunity studies as well as our contacts with other researchers in EU (FP7 project DIABIMMUNE etc.). Project involves 2 senior researchers, clinicians, students (3 PhD and 1 MSc) and others. The results of the project will be disseminated internationally (publications in highly-ranked journals) and domestically (new tests for clinical use) following the IPR.