See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF8169
ETF8169 "Epigeneetilised regulatsioonid immuuntolerantsuses (1.01.2010−31.12.2012)", Pärt Peterson, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF8169
Epigeneetilised regulatsioonid immuuntolerantsuses
Epigenetic regulations in immune tolerance
1.01.2010
31.12.2012
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ValdkondAlamvaldkondCERCS erialaFrascati Manual’i erialaProtsent
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB500 Immunoloogia, seroloogia, transplantoloogia3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
1. Bio- ja keskkonnateadused1.12. Bio- ja keskkonnateadustega seotud uuringud, näiteks biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika, majandus- ja tehnoloogiauuringudB200 Tsütoloogia, onkoloogia, kantseroloogia1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt50,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2010−31.12.2012
PerioodSumma
01.01.2010−31.12.2010300 000,00 EEK (19 173,49 EUR)
01.01.2011−31.12.201119 184,40 EUR
01.01.2012−31.12.201219 184,40 EUR
57 542,29 EUR

Histoonide modifikatsioonidel on oluline roll geeni ekspressiooni regulatsioonis. Nii on näiteks histoon H3 lüsiin 4 (H3K4) metülatsioon tavaliselt seotud transkriptsioonilise aktivatsiooniga, samas kui lüsiin 27 metülatsioon enamasti põhjustab geeni vaigistamist. Viimase aja uuringud on näidanud, et PHD –tüüpi tsinksõrmed osalevad kormatiini seondumises ja et nad on võimelised ära tundma histoon H3K4 metüleeritud vorme. Autoimmuunse Regulaatori (AIRE) mutatsioonid põhjustavad monogeenset autoimmuunset haigust Autoimmuunne Polüendokrinopaatia Sündroom tüüp 1 (APS1). AIRE valk omab kahte PHD tsinksõrme ja mitmeid teisi valgudomeene, mis esinevad transkriptsiooni regulaatoritel. AIRE on peamiselt ekspresseeritud tüümuse medulaarsetes epiteeli rakkudes ja mitmed uuringud on näidanud, et AIRE toimib kui transkriptsiooniline aktivaator ning on vajalik koespetsiifiliste geenide ekspressiooniks tüümuses. Me näitasime hiljuti, et AIRE tunneb ära mittemetüleeritud H3K4 vormi ja pakkusime välja hüpoteesi, et AIRE vahendatud koespetsiifiliste geenide ekspressioon toimub läbi epigeneetilise äratundmise. Käesolevas taotluses uurime AIRE PHD seondumist histone H3-ga ning analüüsime AIRE poolt aktiveeritud geenide epigeneetilisi märgiseid stabiilsetes rakuliinides kasutades selleks ülegenoomi transkriptsiooni ja epigeneetiliste modifikatsioonide analüüsi. Lisaks me uurime AIRE märklaudgeenide epigeneetilisi modifikatsioone tüümusest puhastatud medullaarsetest epiteelirakkudest. Uurimus selgitab epigeneetiliste modifikatsioonide tähtsust AIRE poolt reguleeritavate geenide aktivatsioonis. Kuna see mehhanism on oluline tüümuse T rakkude selektsiooniks ja autoreaktiivsete T rakkude deletsiooniks, siis selgitab antud töö tüümuse tolerantsust molekulaarsel tasandil.
Histone modifications have an important role in regulation of gene expression. For example, methylation of histone H3 lysine 4 (H3K4) is usually associated with transcriptional activation whereas the methylation of lysine 27 (H3K27) generally causes gene silencing. Recent studies have implicated plant homeodomain (PHD) zinc fingers as one of the chromatin binding domains and were shown to recognize methylation status of histone H3K4. Mutations in Autoimmune Regulator (AIRE) cause a monogenic autoimmune disease Autoimmune Polyendocrine Syndrome type 1. AIRE has two PHD fingers and other domains characteristic to transcriptional regulators. The highest expression of AIRE gene is restricted to thymic medullary epithelial cells, and several studies have demonstrated that AIRE acts as a transcriptional regulator and is a crucial factor in regulation of tissue-restricted gene expression in thymus. We have recently shown that AIRE recognizes unmethylated form of histone H3K4 and proposed that AIRE-mediated activation of tissue-specific genes occurs via its interaction with histone epigenetic marks. We will study the AIRE PHD interaction with histone H3 and will also analyze epigenetic marks of AIRE activated genes in stably transfected cell lines on genome-wide level. Furthermore, we will also investigate the epigenetic status of AIRE target genes in sorted thymic medullary epithelial cells. This study will investigate the role of epigenetic modifications for activation of AIRE target genes in thymus. As this mechanism is crucial for thymic selection of T cells and for deletion of autoreactive thymocytes, it will explain thymus tolerance on molecular level.