"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF9353
ETF9353 "Põhjuslike seoste analüüsi metoodika uuringutes mis kasutavad tavalist või Mendeli randomiseerimist (1.01.2012−31.12.2015)", Krista Fischer, Tartu Ülikool, Tartu Ülikooli Eesti Geenivaramu.
ETF9353
Põhjuslike seoste analüüsi metoodika uuringutes mis kasutavad tavalist või Mendeli randomiseerimist
Causal inference methodology for studies involving conventional and Mendelian randomization
1.01.2012
31.12.2015
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ValdkondAlamvaldkondCERCS erialaFrascati Manual’i erialaProtsent
3. Terviseuuringud3.11. Terviseuuringutega seotud uuringud, näiteks biokeemia, geneetika, mikrobioloogia, biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika ja bioinformaatikaB110 Bioinformaatika, meditsiiniinformaatika, biomatemaatika, biomeetrika 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
3. Terviseuuringud3.6. RahvatervishoidB680 Rahvatervishoid, epidemioloogia3.3. Terviseteadused (tervishoid, sotsiaalmeditsiin, hügieen, õeteadus, epidemioloogia)50,0
PerioodSumma
01.01.2012−31.12.201215 000,00 EUR
01.01.2013−31.12.201315 000,00 EUR
01.01.2014−31.12.201415 000,00 EUR
01.01.2015−31.12.201515 000,00 EUR
60 000,00 EUR

Randomiseeritud kliinilist uuringut peetakse standardseks uuringukavandiks juhul kui eesmärgiks on põhjuslike mõjude hindamine. Tavaliselt hinnatakse selliste uuringukavandite abil ravimite vm sekkumiste mõju. Kui ravijärgimus ei ole perfektne - st osa randomiseeritutest ei saa kavandis määratud ravi, ei saa standardsete statistilise analüüsi meetodite abil põhjuslikke mõjusid hinnata. Siin on abiks nn instrumenttunnustel põhinevad meetodid, mis kasutavad randomiseeritult määratud grupitunnust nn instrumendina põhjusliku mõju parameetrite hindamisel. Samas nõuavad nad teatud, mitte alati kontrollitavate, eelduste paikapidamist. Üks planeeritava projekti eesmärkidest on võrrelda erinevaid lähenemisi instrumenttunnuste meetoditele praktiliste uuringute (nt Eesti Üleminekueas Naiste Hormoonasendusravi uuring, "EVAR" uuring UK-s erinevate kirurgiliste sekkumiste võrdluseks aordianeurüsmi ravil) kontekstis - millised on eri meetodite eeldused ja kas need on praktikas täidetud; millisel määral ja millisele sihtrühmale on võimalik tulemusena saadud hinnanguid üldistada. Eraldi eesmärk on võrrelda olemasolevaid ja arendada uudseid meetodeid põhjusliku mõju hindamiseks uuringutes kus tulemusi mõõdetakse kestusandmetena. Teine suur valdkond planeeritava projekti raames on uurida, mil määral on randomiseeritud kliiniliste uuringute jaoks välja töötatud analüüsimeetodid kasutatavad nn "Mendeli randomiseerimist" kasutavates uuringutes. Sellisteks uuringuteks on epidemioloogilised kohort- või juhtkontrolluuringud, kus huvipakkuvat ekspositsiooni prognoosib hästi teatud geenimarker (või mitu markerit). Kui see marker ei ole teadaolevalt otseselt seotud uuritavate tervisetulemitega, tekib randomiseeritud uuringule sarnane põhjuslik andmestruktuur, kus ekspositsiooni põhjusliku mõju uurimisel saab geenimarkerit kasutada instrumendina. Hoolimata sarnasusest, on siin ka olulisi erinevusi randomiseeritud uuringuga - erinevalt ravimi määramisest ei ole geenimarkeri puhul tegemist mõjutatava interventsiooniga. Antud projektis on plaanis kasutada TÜ Eesti Geenivaramu andmeid, hinnates mitmete epidemioloogiliste riskitegurite mõju südamehaigustesse ja vähkkasvajatesse haigestumisele ning suremusele. Valmivates teaduspublikatsioonides uuritakse formaalselt põhjusliku analüüsi eelduseid ja parameetrite üldistatavust ning täiustada metoodikat kestusandmete analüüsi osas.Samuti luuakse tarkvara meetodite kasutamiseks.
Randomized Clinical Trial is a standard study design when the aim is to draw causal conclusions. Typically such design is used to assess the effect of medical treatment or another intervention. In the presence of non-adherence (not all randomized individuals receiving their assigned treatment), standard statisticsl tests are not able to produce estimates for the actually received treatment. In such cases, instrumental variables estimation methods are recommended - using the random treatment assignment as an instrument, they are able to estimate parameters with causal interpretation. At the same time they require certain, often untestable, assumptions to be valid. One of the purposes of the proposed project is to compare the underlying assumptions and levels of interpretability and generalizability of different Instrumental Variables estimation approaches (such as Principal Stratification, Structural Mean Models) in the context of practical studies (Estonian Postmenopausal Hormone Therapy Trial, the EVAR/UK trial on comparison of surgical interventions to treat Abdominal Aortic Aneurysm). Another task is to assess existing methodology and develop new methods for instrumental variables estimation when the outcome is measured as a censored time-to-event variable. The second broad research area for the planned project is to study, to what extent are the causal inference methods for randomized controlled trials applicable in studies using "Mendelian randomization". These are cohort or case-control studies where the exposure of interest can be predicted by a certain gene marker. If this gene marker is not knowingly directly associated with the outcome of interest, the data structure will resemble that of a randomized controlled trial and the marker can be used as an instrument. There are also some important differences with the randomized trial - unlike the treatment assignment, the gene marker itself is not a modifiable intervention. We plan to apply the ideas of mendelian randomization on the data of Estonian Genome Center, University of Tartu, assessing the effect of epidemiologic risk factors to incidence of cardiovascular diseases and mortality. In the resulting publications the assumptions and generalizability of the analysis will be formally assessed and new methodology will be developed to analyze time-to-event outcomes. In addition, software packages will be created to implement the methodology.
Projekti esimese osa - randomiseeritud ravimuuringute põhjuslik analüüs- raames demonstreeriti kahe antidepressandi võrdset efektiivsust randomizeeritud uuringus (Wiles et a), kasutades selleks K. Fischeri ja kolleegide poolt välja töötatud struktuurse keskmise mudelite metoodikat. Väga suur osa projektist oli pühendatud nn Mendeli Randomiseerimisele. K. Fischer, R. Mägi ja M. Kals panustasid metoodikaga kolmes suures rahvusvahelises uuringus, mis selgitasid rasvumise ja ülekaalulisuse põhjuslikku mõju südame-veresoonkonnahaiguste riskile (Fall et al., Hägg et al.). Lisaks näidati, et vastupidiselt varem arvatule, ei ole ülekaaluga seotud nn FTO-geenivariandil kaalust sõltumatut põhjuslikku mõju suremusele (Zimmermann jt). Lisaks uuriti projekti käigus põhjuslikke radasid, mis viivad krooniliste haiguste ja suremuseni. Leiti, et neljal NMR-tehnoloogia abil määratud metaboliidil on väga oluline mõju üldsuremusele (Fischer et al. 2014). K. Fischer osales ka suure ülegenoomse uuringu analüüsil, kus tehti kindlaks mitmeid kohvi tarbimisega seotud geenivariante. Neid tulemusi kasutas oma magistritöös Kristi Helekivi, kes uuris kohvi joomise põhjuslikku mõju olulistele metaboliitidele Mendeli randomiseerimist kasutades. Lisaks uurisid K. Fischer ja kolleegid Telomeeri pikkuse rolli suremuseni viivates põhjuslikes radades ning samuti leiti geenivariant, mis tõenäoliselt on seotud levinud antidepressandi ravitoimega (Tammiste jt) Üks osa projektist oli ka seotud tarkvaraarendusega. Koostöös Toomas Halleriga töötati välja tarkvara RegScan keerukate ülegenoomsete uuringute analüüsiks.