"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF8794
ETF8794 "Hüdrasinosahhariidide ja nende derivaatide süstemaatiline süntees (1.01.2011−31.12.2014)", Uno Mäeorg, Tartu Ülikool, Loodus- ja tehnoloogiateaduskond, Tartu Ülikooli Keemia Instituut.
ETF8794
Hüdrasinosahhariidide ja nende derivaatide süstemaatiline süntees
Systematic synthesis of hydrazino saccharides and their derivatives
1.01.2011
31.12.2014
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ValdkondAlamvaldkondCERCS erialaFrascati Manual’i erialaProtsent
4. Loodusteadused ja tehnika4.11. Keemia ja keemiatehnikaP390 Orgaaniline keemia 1.3. Keemiateadused (keemia ja muud seotud teadused)100,0
PerioodSumma
01.01.2011−31.12.201111 040,00 EUR
01.01.2012−31.12.201211 040,00 EUR
01.01.2013−31.12.201311 040,00 EUR
01.01.2014−31.12.201411 040,00 EUR
44 160,00 EUR

Aminoglükosiidid on hästituntud ühendid, mis omavad tugevat viirustevastast ja samuti nn. post-antibiootilist toimet. Nende looduslike ja ka sünteetiliste ainete sihtmärgiks on harilikult RNA spetsiifilised regioonid. Looduslikud aminoglükosiidid omavad rakendustes mitmeid puudusi ja selle tõttu tegeldakse intesiivselt nende mimeetikute otsingutega. Mõnedel hüdrasinosahhariididel on samuti leitud viirusevastane toime ja selletõttu võivad need olla sobilikeks analoogideks aminoglükosiididele. Hüdrasinoderivaatidel on lisaks veel olulisi eeliseid, võimaldamaks tänu täiendavale N-aatomile varieerida olulisel määral struktuuri ja laengujaotust molekulis. Hüdrasinosahhariidide saamise kohta on kirjeldatud ainult mõned spetsiifilised meetodid. Selle tõttu on nende ainete kättesaadavus piiratud ja samuti on neid vähe uuritud. Käesoleva projekti eesmärgiks on töötada välja süstemaatilised meetodid hüdrasinosahhariidide saamiseks ning muuta need ained paremini kättesaadavaks nii biomedtisiinilisteks uuringuteks kui ka teiste teadusvaldkondade ja praktika jaoks. Püstitatud eesmärgi lahendamiseks kasutame me nelja põhilist strateegiat: ortogonaaselt kaitstud prekursoritel põhinevat astmelist sünteesi, hüdrasiini polüanioonide derivatiseerimist, elektrofiilset amiinimist ja nukleofiilset liitumist lämmasti-lämmastik kordsele sidemele. Kasutatakse samuti uudseid loodavaid binaftoolseid hüdrasiiniderivaate kiraalsete asendajatega ühendite saamiseks. Uuritakse ka tsükliliste hüdrasiinide valmistamise meetodeid ja nende konjugaate suhkrutega.Need strateegiad on uued ning püstitatud eesmärgi lahendamisel väga perspektiivsed. Uurimistöö raames disainitakse polüanioonide strateegia jaoks veel uusi N-anioonseid ja ka C-anioonseid reagente. Samuti on plaanis modifitseerida ka elektrofiilse amiinimise reagente. Kõikide uute meetodite puhul uuritakse nende rakendatavuse ulatust ja piiranguid. Kuna enamus sünteesitavatest hüdrasinosahhariididest (ja ka vaheühendid) on suure tõenäosusega bioloogiliselt aktiivsed, siis teostatakse neile vastavd mikrobioloogilised ja viirustestid koostööpartnerite laborites Konstanzis ja Tartus. Mitmed nendest ühenditest on ilmselt huvitavad analüüsi ja teatud protsesside monitooringu seisukohast. Selle tõttu uuritakse võimalusi uute sünteesitud ainete baasil valmistada sensoreid ja mikromooduleid protsesside monitooringuks. Suured kogemused asendatud hüdrasiinide sünteesi ja sellega seonduva alal garanteerivad edu planeeritava projekti täitmisel.
Amino glycosides are well known compounds with high antiviral activity. Their target is usually the specific regions of RNA. Natural amino glycosides have several drawbacks and therefore good mimetics are welcome. Hydrazino saccharides could play the role of mimetics of these amino saccharides. Moreover, the additional nitrogen is offering large number of possible modification in the structure and distribution of charges. There are only few specific methods available for the preparation of hydrazino saccharides and therefore the availability of these compounds is rather limited. Goal of our project is to develop new systematic methods for the synthesis of different hydrazino saccharides and make them available for biomedical research, materials science and other branches of science and practice. For this goal we will study four main strategies: stepwise synthesis with protected precursors, hydrazine polyanion derivatisation, electrophilic amination and nucleophilic addition to the nitrogen-nitrogen multiple bonds. Also the binaphthylhydrazine derivatives will be used for the synthesis of compounds with asymmetric substituents. Methods for preparation of cyclic hydrazines and their coupling with sugars will be studied. Most of these strategies are relatively new and promising for this purpose. Some new reagents for polyanion strategy with additional C-anion(s), protected derivatives and reagents for electrophilic amination will be designed and applied. The scope and limitations of all used methods will be studied. Since most of the compounds we are preparing are new and potentially biologically active then they will be tested by collaborators in Konstanz and in Tartu for microbiological and viral activity. Some of these compounds can be interesting from analytical point of view (sensors, monitoring). Therefore also the possibilities of the preparation of nanotechnological sensors or micro chips will be studied. Our good expertise in this field and good collaboration could guarantee the positive results.
Projekti raames tegeldi tsükliliste hüdrasiinide ja nende saamiseks vajalike lähteainete sünteesiga, hüdrasinoühendite linkimisega erinevate kandjate külge ja praktiliste rakenduste eesmärgil uudsete kandjate ning komposiitmaterjalide valmistamisega. Sama eesmärgiga oli seotud ka lignotselluloosist saadavate ainete kui potentsiaalsete komponentide uurimine sahhariid-hüdrasiin-heterotsükkel konjugaadi valmistamiseks, ning hüdrasinosahhariididega modifitseeritud antibakteritsiidse kunstnaha valmistamine. Heterotsüklite valmistamiseks, mis sisaldaksid hüdrasiini fragmenti kasutati ühte moodsaimat tsükli moodustamise meetodit – metateesi. Tegeldi metateesi katalüsaatorite ja ligandide otsinguga ning reaktsioonitingimuste väljatöötamisega. Leiti seaduspärasused substraadi struktuuri ja reaktsiooni kiiruse/saagise vahel. Eelmisega oli tihedalt seotud ka metateetilise sünteesi lähteühendite - hüdrasinodieenide valmistamine. Selleks kasutati nii polüanioonide kui ka kaitserühmade strateegiat. Seejuures avastati metal-halogeen vahetusreaktsioon lämmastiku juures ning ootamatud nähtused polüanioonide ja substraadi stöhhiomeetria varieerimisel. Väga perspektiivseks osutus ka Pd katalüütiline N-H tsentrite alküülimine alfa,beeta-küllastamata alkoholidega. Kasutades arvukaid valmistatud heterotsükleid valmistati neist seeria hüdrasoone ning testiti bakterite ja viirustevastast toimet. Kaks ühendit osutusid mõõdukalt aktiivseks, mis annab võimaluse struktuuride edasiseks disainimiseks.Sünteesiti vastavaid hargnenud ahelaga alküül- ja arüülasendatud allüülalkohole ning valmistati nendest vastavad arüülasendatud ja prokiraalsed hüdrasinoheterotsüklid, mille asümmeetriline hüdrogeenimine Ir-katalüsaatoritel polnud siiski edukas. Uudsete kandjatena sünteesitavatele hüdrasinokonjugaatidele tõõtati välja oksiidsete mikrorullide saamise meetod, CNT-oksiid komposiitide, oksiid-tselluloos-ioonvedelik ja polümeriseeritavate ioonvedelike jt. saamise meetodid. Töötati välja ka uus hüdrolüütiliselt stabiilne linker hüdrasiinkonjugaatide sidumiseks erinevatele kandjatele.