"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF9255
ETF9255 "Juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) geneetilise tausta uuring Eesti populatsioonis (1.01.2012−31.12.2015)", Mare Saag, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF9255
Juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) geneetilise tausta uuring Eesti populatsioonis
Identification of genetic factors underlying JIA susceptibility in Estonian population
1.01.2012
31.12.2015
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.4. StomatoloogiaB730 Ortodontia, stomatoloogia 3.2. Kliiniline meditsiin (anestesioloogia, pediaatria, sünnitusabi ja günekoloogia, sisehaigused, kirurgia, stomatoloogia, neuroloogia, psühhiaatria, radioloogia, terapeutika, otorinolarüngoloogia, oftalmoloogia)34,0
3. Terviseuuringud3.11. Terviseuuringutega seotud uuringud, näiteks biokeemia, geneetika, mikrobioloogia, biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika ja bioinformaatikaB790 Kliiniline geneetika3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)33,0
3. Terviseuuringud3.7. Kliiniline meditsiinB660 Pediaatria 3.2. Kliiniline meditsiin (anestesioloogia, pediaatria, sünnitusabi ja günekoloogia, sisehaigused, kirurgia, stomatoloogia, neuroloogia, psühhiaatria, radioloogia, terapeutika, otorinolarüngoloogia, oftalmoloogia)33,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2012−31.12.2015
PerioodSumma
01.01.2012−31.12.201222 800,00 EUR
01.01.2013−31.12.201322 800,00 EUR
01.01.2014−31.12.201422 800,00 EUR
01.01.2015−31.12.201522 800,00 EUR
91 200,00 EUR

Juveniilne idiopaatiline artriit (JIA) on lapseeas kõige sagedamini esinev süsteemne sidekoehaigus, mis algab enne lapse 16-aastaseks saamist ning esineb 0.1-0.3% lastest ja mida iseloomustab steriilne põletik vähemalt ühes liigeses kestusega vähemalt 6 nädalat. Teadaolevalt on Eestis alates 2000.a. JIAsse haigestunud igal aastal ligikaudu 100 last. Eesti väikest rahvaarvu (1.35 miljonit) arvestades moodustavad JIA patsiendid suure erivajadustega grupi ühiskonnas. Uuringu eesmärgiks on teostada kogu genoomi assotsiatsiooniuuring, et välja selgitada geneetilised riskifaktorid, mis võivad mõjutada JIAsse haigestumust Eestis, kasutades case-control uuringudisaini. Hetkel teadaolevalt on antud uuring esimene, kus JIA uuringurühma analüüsitakse kogu genoomi hõlmavate hiliseima generatsiooni genotüpiseerimiskiipide ja kõige kaasaegsemate assotsiatsioonanalüüsi meetoditega. Genoomne DNA isoleeritakse JIA haigete perifeerse vere lümfotsüütidest kasutades standardseid meetodeid. Kontrollrühma - JIA suhtes tervete - indiviidide DNA proovid saadakse Eesti Geenivaramu DNA pangast. Uuritavatel indiviididel genotüpiseeritakse Illumina BeadArray tehnoloogial põhinevate Illumina HumanOmniExpress BeadChip mikrokiipidega >700.000 markerit üle kogu inimese genoomi. Katsed viiakse läbi kasutades Infinium HD Assay katseprotokolli. Illumina HumanOmniExpress kiibid on üle genoomi assotsiatsiooniuuringute teostamiseks väga võimsad, kindlustades proovide analüüsimise suure tööjõudluse ühendatuna kõrgtiheda genoomse katvusega markeritest (tagSNPd), mis on valitud rahvusvahelise HapMap konsortsiumi referentsandmebaaside põhjal kindlustamaks geneetilise varieeruvuse maksimaalselt võimalikku kirjeldamist ning komplekshaiguste (nagu JIA) uute haigusseoseliste lookuste avastamist, mis jäävad tõenäoliselt leidmata traditsioonilist kandidaatgeenidel põhinevat uuringudisaini kasutades. Sellel aastal moodustati Euroopa interdistsiplinaarne võrgustik, mille ülesandeks on juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) poolt põhjustatud näo-, lõualuude piirkonna sh alalõualiigese haigusseisundite uurimine, diagnoosimine ja ravimine. Oleme kaasatud töögruppidesse, mis tegelevad etioloogia ja diagnoosimise probleemidega. JIA etioloogilised faktorid on seniajani täpselt teadmata. Uued teadmised on väga olulised tulevikus patsientide konsulteerimisel ja ravimisel.
Abstract Juvenile idiopathic arthritis (JIA), as defined by the International League of Associations of Rheumatology (ILAR), is a group of persistent ( > 6 weeks duration) arthritis of unknown etiology, occurring in children from 0 to 16 years of age and it is believed to be influenced by both genetic and environmental risk factors. Since the year 2000 approximately 100 children per year have fallen ill with JIA in Estonia. Therefore, considering the small population of only 1.35 million in Estonia, JIA patients constitute a large group with special demands on society. The purpose of this research is to conduct a genome-wide association study to identify genetic factors conferring susceptibility to JIA in Estonian population, using case-control study approach. To the best of our knowledge, this is the first study to analyze a JIA sample by applying latest-generation whole-genome genotyping microarrays and using the most up-to-date genome-wide association methods. We will collect 2 ml of EDTA-anticoagulated venous blood samples once from all patients during their regular visits to their doctor. Genomic DNA will be isolated from peripheral blood lymphocytes using standard techniques. DNA samples from healthy control individuals will be selected from the Biobank of the Estonian Genome Center, University of Tartu. Illumina HumanOmniExpress BeadChip microarrays, using Illumina BeadArray technology and applying the Infinium HD Assay protocol, will be used for genotyping of >700.000 markers across the entire human genome. Statistical analysis will be performed by PLINK, HelixTree and SNPTEST statistical softwares. Imputation procedures will be performed with IMPUTE and/or MACH softwares using phased haplotype data from HapMap CEU as a reference population sample. Currently, “European interdisciplinary network for research, diagnosis and treatment of craniofacial abnormalities in Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA)” is being established. We are involved in the working group: etiology and diagnosis. The etiological factors of JIA are still largely unknown. Therefore we anticipate that this study contributes to the better understanding how genetic variants associated with JIA and gene-gene interactions will influence disease susceptibility, and generates an additional knowledge and expertise to be followed in the future for consulting and treatment of the JIA patients.
Uuringu eesmärgiks oli juveniilse idiopaatilise artriidiga (JIA) Eesti lastel selgitada välja temporomandibulaarliigese (TML) haaratus; selle geneetilised riskifaktorid, kliinilise kulu iseärasused ja ortodontilise ravi vajadus. Uuringugruppi hõlmati 265 järjestikust juveniilse idiopaatilise artriidiga (JIA), peamiselt oligoartriidiga, haiget (88 püsiva ja 108 laineva oligoartriidiga). Reumatoidfaktor negatiivse polüartriidiga haigeid oli 57, teisi alatüüpe üksikud juhud. Patsientidelt koguti reumatoloogi vastuvõtul vereproovid geneetiliseks uuringu läbiviimiseks. Hambaarst hindas TML võimalikke normist kõrvalekaldeid ja registreeris hambumuse. Uuringu tulemusel selgus, et enam levinud hambumusanomaaliaks JIA patsientidel oli suurenenud vertikaalne lahi (29,4 %), millele järgnesid hammaste kuhjumine (26,4 %) ja suurenenud horisontaalne lahi (25,2%). 23 % patsientidest vajasid ortodontilist ravi. Parimate case-control assotsiatsioonitesti tulemustena võiks esile tuua kromosoomilookused Chr 4p15.32 (top SNP P=4*E-6), 4q34.2 (P=3.5*E-5), 6q21 (P=3*E-5), 7q14.1 (P=1*E-5) ja 1p36.13 (P=5*E-5). Analüüsil, kus kovariaadiks oli perekondliku haigusloo esinemine, leiti tähendusrikkaid seoseid lookustega Chr 21q22.3 (P=4*E-6), 5q23.2 (P=1.2*E-6) ja 10q11.2 (P=5*E-6). Perekondliku anamneesi analüüsil leiti tähendusrikkaid seoseid lookustega Chr 1q32.3 (P=3.7*E-5), 2q12 (P=3.6*E-6) ja 2q34 (P=7*E-8). Oligoartikulaarse JIA assotsiatsioonitestil tulid esile ka lookused Chr 1p31.3 (P=5*E-6), 2p22-p21 (P=9.5*E-6), 3q13.2 (P=2.6*E-5), 6p25.3 (P=1.2*E-5) ja 15q23 (P=5.4*E-6). Leiti ka uusi võimalikke kandidaatgeene sisaldavaid lookusi - 2q24.1, 2q24.3, 2p21, 9p22.3, 10q11.2, 19q13.41 - mida varasemalt pole reumatoidartriidi (RA) ega JIAga seoses kirjeldatud. Analüüs tõi välja ka genoomiregioone sihtmärgistatud resekveneerimiseks leidmaks haruldasi funktsionaalseid variante. Mitmed analüüsides esile tulnud geenilookused on olulised ka RA farmakogenoomika, eelkõige RA-seoseliste biomarkerite ning ka ennustatava ravimvastuse seisukohalt.