"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF6139
ETF6139 (ETF6139) "Hedgehogi signaaliraja aktiivsuse moduleerimine in vivo: selle võimalused kasvajate ravis (1.01.2005−31.12.2008)", Illar Pata, Tallinna Tehnikaülikool, Matemaatika-loodusteaduskond.
ETF6139
Hedgehogi signaaliraja aktiivsuse moduleerimine in vivo: selle võimalused kasvajate ravis
Modulation of the Hedgehog signalling activity in vivo: its potential in cancer therapy
1.01.2005
31.12.2008
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
1. Bio- ja keskkonnateadused1.12. Bio- ja keskkonnateadustega seotud uuringud, näiteks biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika, majandus- ja tehnoloogiauuringudB434 Agrokeemia 1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt50,0
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB760 Psühhonoomika 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
PerioodSumma
01.01.2005−31.12.2005100 000,00 EEK (6 391,16 EUR)
01.01.2006−31.12.2006102 000,00 EEK (6 518,99 EUR)
01.01.2007−31.12.2007104 520,00 EEK (6 680,05 EUR)
01.01.2008−31.12.2008104 520,00 EEK (6 680,05 EUR)
26 270,25 EUR

Hedgehog (Hh) perekonna valkudest lähtuv signaalirada omab määravat rolli organismi arengus ja homeostaasis. Hh signaaliraja komponentide ebanormaalne ekspressioon põhjustab väärarenguid ja kasvajate teket. Nt Hh retseptori Patched (Ptch) haplopuudulikkus põhjustab Gli transkriptsioonifaktorite liigset aktiivsust, mis omakorda viib medulloblastoomide ja basaalrakuliste kasvajate tekkele. Käesolev projekt uurib võimalust moduleerida Hh signaaliraja aktiivsust, surudes alla Hh raja aktivaatorite (Gli faktorid) ekspressiooni, ja seeläbi pidurdada kasvaja arengut. Mudelobjektiks kasutame Ptch+/- (heterosügootseid) hiiri, kel ilmnevad kasvajad kõrge penetrantsusega. Geeniekspressiooni allasurumiseks kasutame uudset RNA interferentsi tehnoloogiat kombineerituna Cre-lox süsteemiga, mis omakorda võimaldab kontrollida ekspressiooni kindlas koes. Selle abil teeme kindlaks põhilised Hh raja sihtmärkgeenid, mis inhibeerivad kasvajate formeerumist Ptch+/- hiirtes. Geeniülekandeks kasutame lentiviirusvektoreid, mis lihtsustavad transgeensete loomade produtseerimist ja teevad selle projekti eesmärkide realiseerimise võimalikuks. Hüpoteesi kohaselt vähendab Gli valkude ekspressiooni allasurumine (kas individuaalselt või kombinatsioonis) Ptch+/- hiirtel kasvajate teket. Kirjeldatud katsed annavad uut informatsiooni Hh signaaliraja rolli kohta vähktõve bioloogias. Kuna lentiviirusvektorid on perspektiivsed terapeutilised vektorid, võib uuringuist olla otsest kasu ka vähi ravis.
Hedgehog (Hh) signalling pathway is essential in controlling patterning, growth and cell proliferation in several organ systems, in an embryo and the adult. Hh activity is therefore tightly regulated by inhibitors, such as the Hh receptor Patched (Ptch). Inappropriate activation or maintenance of Hh signalling often results in tumorigenesis (medulloblastomas and basal cell carcinomas). This project investigates the possibility to modulate Hh signalling by downregulating the expression of activators of the Hh pathway, Gli factors, and hence restrain cancer formation. We will use mice heterozygous for Ptch that develop frequent tumors as a model system. We take advantage of the RNA interference knockdown technology combined with Cre-lox system to identify the key targets in Hh pathway, capable of inhibiting tumor growth. As delivery system, we focus to the use of lentiviral vectors that simplify constructing transgenic mice and thus make these aims realistic. We expect that downregulation of Gli factors individually or in combination will rescue Ptch+/- phenotype. This study will provide novel insight into the role and regulation of the Hh signalling pathway. Lentiviral vectors are also potential therapeutic vehicles, and results of this study could have direct clinical applications in treatment of cancer.