See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)" projekt ETF9329
ETF9329 "Wolframiin kui depressiooni sihtmärk (1.01.2012−30.06.2015)", Sirli Raud, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF9329
Wolframiin kui depressiooni sihtmärk
Wolframin as a target of depression
1.01.2012
30.06.2015
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus (ETF)
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB480 Endokrinoloogia, sekretsioonisüsteemid, diabetoloogia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2012−30.06.2015
PerioodSumma
01.01.2012−31.12.20128 560,80 EUR
01.01.2013−31.12.20138 560,80 EUR
01.01.2014−31.12.20148 560,80 EUR
01.01.2015−31.12.20150,00 EUR
25 682,40 EUR

Endoplasmaatilise retiikulumi (ER) stress on rakus pakkimata/valesti pakitud valkude kuhjumisega tekkinud seisund. Oletatakse, et ER stress mängib olulist rolli depressiooni regulatsioonis. Wolframi Sündroomi põdevatel inimestel, kel on geneetiliselt tekkinud häire ER homöostaasis, esineb sageli depressiooni. Wolframini (Wfs1) geeni puudulikkusega hiirtel on samuti leitud häireid ER stressireaktsiooni intaktses toimimises. Emotsionaalse käitumisega seotud katsed nendel hiirtel on näidanud, et Wfs1geeni väljalülitamine põhjustab häireid stressiga toimetulemisel, vähenenud dopamiini vabanemist striaatumist, muutusi dopamiini ja vesikulaarse monoamini transporterite mRNA tasemes mesentsefalonis ja suurenenud depressiooni õpitud abituse katses. Seega Wfs1-puudulikud hiired, kel on häirunud ER homöostaas ja muutunud dopamiin-ergilise süsteemi talitlus, on heaks depressioonimudeliks. Kuna Wfs1-puudulikel hiirtel on vähenenud insuliini produktsioon, siis on nendel hiirtel võimalik uurida erinevate antidepressantide efektiivsust depressioni ja diabeedi koosesinemisel. Depressiooni ravi diabeetikutel on komplitseeritum, kuna antidepressandid võivad omada nii hüper-kui hüpoglükeemilist toimet. Antud projekti ülesanneteks on selgitada Wfs1 geeni rolli depressiooni regulatsioonis kasutades erinevaid depressiooni mudeleid, uurida erinevatesse klassidesse kuuluvate antidepressantide ja SSRI/NOS inhibiitorite kombinatsioonide toimet depressiooni kulule ja glükoosi metabolismile enne ja pärast diabeedi kujunemist, uurida serotoniin-ja noradrenaliin-ergilise süsteemiga seotud geenide ekspressiooni taset kasutades kvantitatiivset RT-PCR metoodikat.
Endoplasmic reticulum (ER) stress is a cell response induced by the accumulation of unfolded or misfolded proteins. ER stress has been proposed to play an important role in the regulation of depression. Patients with Wolfram Syndrome who have genetically disturbed ER homeostasis display high incidence of depression. Mice generated by disruption of wolframin (Wfs1) gene also do not have intact ER response. Previous studies related to emotional behaviour have shown that Wfs1-deficient mice failure in the capacity to cope with stress, have decreased dopamine release in striatum, changed expression of dopamine transporter and vesicular monoamine transporter mRNA in mesencephalon, and increased depression-like behaviour in ‘Learned helplessness’ test. Thus, Wfs1-deficient mice with disturbed ER homeostasis and altered function of dopaminergic system might be a good model for studying depression. As insulin production is decreased in Wfs1-deficient mice, these mice are suitable for studying effectiveness of different antidepressants on combination of depression and diabetes. Depression treatment in diabetics is more complicated, because antidepressants may have both hyper- and hypoglycemic effect. The aims of this project are to clarify the role of Wfs1 gene in the regulation of depression by means of different depression models, to study therapeutic efficacy of different classes of antidepressants and SSRI /NOS inhibitor combinations on depression and glucose metabolism before and after development of diabetes in mice, to study the expression level of genes related to the serotoninergic and norepinephrineric systems by means of quantitative real-time RT-PCR.
Antud projektis uuriti muteerunud Wfs1 geeni rolli depressiooni ja ärevushäirete tekkes kasutades Wfs1-puudulikke (Wfs1KO) hiiri. Hinnati anksiolüütikumi (etanool (EtOH)) ja erinevate antidepressantide (AD) toimeid neile hiirtele. Töö põhitulemused olid järgmised: 1) võrreldes metsikut-tüüpi (WT) hiirtega olid Wfs1KO tundlikumad EtOH ärevust vähendavale, hüpnootilisele toimele, kuid vähem tundlikud sedatiivsele mõjule. Wfs1KO hiirte suuremat tundlikkust EtOH anksiolüütilise toime suhtes põhjendati muutunud GABA(A) retseptori alfa2 alaühiku mRNA tasemega frontaalkoores ja temporaalsagaras. Wfs1KO suurem tundlikkus GABA(A) retseptori agonistide anksiolüütilise toime suhtes näitab, et Wfs1 osaleb emotsionaalse käitumise regulatsioonis. 2) Wfs1KO hiirtel oli suurem tundlikkus glutamaat-ja serotonergilise süsteemi kaudu toimivate AD antidepressiivse toime suhtes. Seejuures selektiivse serotoniini (5-HT) tagasihaarde inhibitsioon ei muutnud vereglükoosi taset, kuid NMDA retseptori antagonism isegi parandas häirunud glükoosi metabolismi. Võrreldes naiivsete WT hiirtega oli Wfs1KO hiirtel madalam 5-HT transporteri mRNA, ent sama noradrenaliini transporteri mRNA tase. Leiti ka, et erinevalt WT ei suurendanud stress Wfs1KO hiirtel 5-HT ja tema metaboliidi taset ventraalses ja dorsaalses striaatumis. Wfs1KO hiirte suuremat tundlikkust selektiivsete 5-HT tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) suhtes võib põhjendada vähenenud 5-HT metabolismi ja transporteri mRNA taseme langusega. Selgus, et SSRId on sobilikumad AD diabeedi ja depressiooni koosesinemisel. Ketamiini positiivne toime glükoosi metabolismile viitab sellega sarnase toimemehhanismiga ainete perspektiivsusele efektiivsemate AD arenduseks. Selgus, et Wfs1KO hiired on heaks loommudeliks uute AD leidmiseks patsientidele, kel on diabeet ja depressioon. Projekti tulemused on publitseeritud kolmes teadusajakirjas.