See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF6691
ETF6691 (ETF6691) "Tiopuriinravimite farmakokineetikat ja -dünaamikat mõjutavad geneetilised ja mitte-geneetilised faktorid. (1.01.2006−31.12.2007)", Kersti Oselin, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF6691
Tiopuriinravimite farmakokineetikat ja -dünaamikat mõjutavad geneetilised ja mitte-geneetilised faktorid.
The role of genetic and non-genetic factors in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of thiopurine drugs
1.01.2006
31.12.2007
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ValdkondAlamvaldkondCERCS erialaFrascati Manual’i erialaProtsent
3. Terviseuuringud3.3. Farmaatsia 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)34,0
3. Terviseuuringud3.1. Biomeditsiin 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)33,0
3. Terviseuuringud3.7. Kliiniline meditsiin 3.2. Kliiniline meditsiin (anestesioloogia, pediaatria, sünnitusabi ja günekoloogia, sisehaigused, kirurgia, stomatoloogia, neuroloogia, psühhiaatria, radioloogia, terapeutika, otorinolarüngoloogia, oftalmoloogia)33,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2006−31.12.2007
PerioodSumma
01.01.2006−31.12.2006116 160,00 EEK (7 423,98 EUR)
01.01.2007−31.12.2007116 160,00 EEK (7 423,98 EUR)
14 847,96 EUR

Tiopuriinravimid on eelravimid. Nende immunosupressiivset ja antiproliferatiivset toimet seostatakse aktiivsete metaboliitide, tioguaniinnukleotiidide moodustumisega. Lisaks tiopuriinide farmakoloogilisele toimele seostatakse tioguaniinnukleotiididega tiopuriinravimite müelotoksilisi kõrvaltoimeid. Tiopuriinide metabolismis oluliseimaks on ensüüm tiopuriini metüültransferaas (TPMT), mille kaudu metaboliseerudes moodustuvad tiopuriinidest inaktiivsed metüülmetaboliidid. Kliinilistes uuringutes on leitud, et TPMT aktiivsus on pöördvõrdelises seoses tioguaniinnukleotiidide moodustumise ja kõrvaltoimete esinemisega. Seega võib individuaalseid iseärasusi tiopuriinravi tõhususes ja kõrvaltoimetes seostada erinevustega TPMT aktiivsuses. Projekti eesmärk on uurida geneetilisi ja mitte-geneetilisi faktoreid, mis mõjutavad TPMT aktiivsust ja põhjustavad individuaalseid erinevusi tiopuriinide toimetes ja kõrvaltoimetes. Määrame TPMT aktiivsuse perifeerse vere erütrotsüütides ning leiame referentsväärtused kasutatava meetodi ja Eesti populatsiooni jaoks. Varasematele in vitro uuringutele tuginedes eeldame, et TPMT aktiivsust mõjutab redutseeritud ja oksüdeeritud glutatiooni tase organismis. Selle seose uurimiseks määrame tervetel vabatahtlikel lisaks TPMT aktiivsusele GSH/GSSG suhte. Selgitamaks, kas individuaalsed iseärasused fenotüübis on põhjustatud geneetilistest faktoritest viime läbi TPMT kodeeriva geeni sekvenneerimise. Tiopuriinravimid ja nende metaboliidid on substraadid ABC transporteritele, mis osalevad ravimite jaotumises rakkudesse. Seega võivad nii tiopuriinide toimed kui kõrvaltoimed olla mõjutatud ABC transporterite aktiivsusest. Selle hüpoteesi testimiseks viime läbi kliinilise uuringu tiopuriinravil olevatel patsientidel määrates lisaks TPMT feno- ja genotüübile funktsionaalselt olulised SNP nimetatud transportereid kodeerivates geenides. Kui samaaegselt tiopuriinidega saab patsient ravimeid, mis inhibeerivad TPMT aktiivsust, siis on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks tioguaniinnukleotiidide kuhjumise tõttu. Varasemates uuringutes on leitud, et salitsüülhape ja aminosalitsülaadi derivaadid inhibeerivad TPMT aktiivsust. Teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja selektiivsete COX2 inhibiitorite TPMT aktiivsust inhibeeriva toime kohta uuringud puuduvad. Selle selgitamiseks viime läbi in vitro eksperimendid erinevate põletikuvastasteravimitega.
Thiopurine drugs are predrugs. Their immunosupressive and anticancer properties have been related to intracellularly formed thioguanine metabolites. Besides therapeutic effects myelotoxic side effects of thiopurine drugs have been associated with thioguanine nucleotides. Thiopurine methyltransferase (TPMT) is a phase II biotransformation enzyme which metabolizes thiopurines leading to the formation of inactive methyl metabolites. In clinical trials, erythrocytes TPMT activity has been found to correlate with the formation of cytotoxic metabolites and side effects. Therefore, it could be assumed that interindividual differences in efficacy and side effects of thiopurines are related to the variable TPMT activity. The project aims to investigate genetic and non-genetic factors which may alter TPMT activity and lead to variable efficacy and side effects of thiopurine drugs. We will determine TPMT activity in Estonian population. Previous in vitro studies have shown that TPMT activity could be modulated by GSH/GSSG ratio. To confirm these results in vivo we will also determine GSH/GSSG ratio. Contribution of genetic factors to interindividual differences will be studied by sequencing the entire TPMT gene. Thiopurine drugs and their metabolites are substrates for ABC transporters. The latter contribute to drug absorption and distribution. Therefore, the efficacy and side effects of thiopurines may be modulated by the activity of ABC transporters. To test this hypotheses we will perform a clinical trial in patients on thiopurine therapy and determine TPMT pheno- and genotype and correlate these results with functionally important SNPs in genes encoding ABC transporters. Patients on thiopurine therapy treated simultaneously with drugs which inhibit TPMT activity have higher risk for side effects. Previous studies have shown that salicylic acid and aminosalicylates inhibit TPMT activity. In vitro experiments with several non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective COX2 inhibitors will be performed to investigate their potential to inhibit TPMT activity.