"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF7120
ETF7120 "Rakumembraan-seotud kollagenaas-2 mõju kroonilise põletiku kulgu ravim-allumatu raske kuluga astma korral. (1.01.2007−31.12.2009)", Kaiu Prikk, Tallinna Tehnikaülikool, Matemaatika-loodusteaduskond, Tallinna Tehnikaülikool, TTÜ Tehnomeedikum.
ETF7120
Rakumembraan-seotud kollagenaas-2 mõju kroonilise põletiku kulgu ravim-allumatu raske kuluga astma korral.
Potential role of membrane-bound collagenase-2 in disease progression and treatment failure in severe asthmatics.
1.01.2007
31.12.2009
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.7. Kliiniline meditsiinB540 Hingamissüsteemi haigused 3.2. Kliiniline meditsiin (anestesioloogia, pediaatria, sünnitusabi ja günekoloogia, sisehaigused, kirurgia, stomatoloogia, neuroloogia, psühhiaatria, radioloogia, terapeutika, otorinolarüngoloogia, oftalmoloogia)50,0
3. Terviseuuringud3.1. BiomeditsiinB540 Hingamissüsteemi haigused 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)50,0
AsutusRollPeriood
Tallinna Tehnikaülikool, Matemaatika-loodusteaduskondkoordinaator01.01.2007−31.08.2007
Tallinna Tehnikaülikool, TTÜ Tehnomeedikumkoordinaator01.09.2007−31.12.2009
PerioodSumma
01.01.2007−31.12.2007174 600,00 EEK (11 158,97 EUR)
01.01.2008−31.12.2008174 600,00 EEK (11 158,97 EUR)
01.01.2009−31.12.2009167 616,00 EEK (10 712,61 EUR)
33 030,55 EUR

Bronhiaalastma on sagedamini esinev krooniline kopsuhaigus. Astmat iseloomustab krooniline hingamisteede põletik. Põletikust tingitud hingamisteede remodelleerumine johtub põletikulise koekahjustuse vaegparanemisest proteolüütiliste ja anti-proteolüütiliste valkude tasakaalutuse tingimustes. Oma eelnevates töödes näitasime, et raske kuluga astma korral on hingamisteedes püsivalt kiire kollagenaas-2/MMP-8 süntees ja kõrge aktiivsus, mis paneb aluse pöördumatule hingamisteede koekahjustusele. MMP-8 kõrgenenud tase on vastastikuses seoses kopsude funktsionaalse võimekuse ja haiguse pahenemisega. Kui varem arvati, et neutrofiilid degranuleerudes vabastavad MMP-8 molekuli rakke ümbritsevasse põletikulisse miljöösse, siis alles hiljuti leidis tõestamist fakt, et suurem osa neutrofiilsest MMP-8 seondub vabanedes rakumembraaniga. Seondunud MMP-8 omab peritsellulaarset proteolüütilist aktiivsust ja evib resistentsust inhibiitorite TIMP-1 ja -2 toime vastu. Eelnevast lähtudes on käeoleva uurimuse hüpoteesid järgnevad: 1) püsivalt kõrge MMP-8 aktiivsus on eelkõige põhjustatud MMP-8 seondumisest rakumembraaniga, mis ei võimalda loomulikel inhibiitoritel TIMP-1 ja –2 taastada proteolüütilist tasakaalu, järgneb süvenev koekahjustus, 2) MMP-8 molekul astmaatilises protsessis seondub vabanedes mitte ainult neutrofiilide, vaid ka makrofaagide rakumembraaniga, 3) kirjeldatud proteolüütiline tasakaalustamatus on aluseks raskekujulistele astmajuhtudele, mida hoolimata tõhusast ravist esineb ca 10% haigestunutel.
Severe bronchial asthma patients represent 10 % of all asthma patients. These patients remain symptomatic with frequent exacerbations despite adherence to an appropriate treatment regime. Asthma is characterized by chronic inflammation and tissue remodeling. Airway remodeling in asthma is linked to an excessive degradation of extracellular matrix (ECM). ECM degradation in airways is tightly controlled by delicate balance between induction, expression, activation and inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs). Collagenase-2/MMP-8 has previously considered to be derived only from degranulating polymorphonuclears (PMNs). Recently reported that after MMP-8 release from PMN granules, a significant part of MMP-8 is associated to the membrane of PMN. This membrane-bound MMP-8 exerts a pericellular proteolysis and is substantially resistant to inhibition of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and -2. MMP-8 is expressed also by macrophages, epithelial - and glandular cells in airways. Previously we concluded that consistently high MMP-8 level is a mark of aggressive tissue injury and indication of deterioration of lung function in asthma. We now hypothesize that in severe uncontrolled asthma continuous aggressive tissue injury is mediated mainly by un-downregulated membrane-bound MMP-8. Membrane-bound MMP-8 is expressed by PMNs and, also, by macrophages. Expression of membrane-bound MMP-8 promotes more tissue injury and is one of the reasons for treatment failure.