"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF6588
ETF6588 (ETF6588) "Põletiku oksüdatiivne stress seotud profiil ja haiguste patogenees (1.01.2006−31.12.2009)", Mihkel Zilmer, Tartu Ülikool, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF6588
Põletiku oksüdatiivne stress seotud profiil ja haiguste patogenees
Oxidative stress profiling of an inflammation and pathogenesis of diseases
1.01.2006
31.12.2009
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.1. Biomeditsiin 3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikoolkoordinaator01.01.2006−31.12.2009
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2006−31.12.2009
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2006−31.12.2009
PerioodSumma
01.01.2006−31.12.2006360 000,00 EEK (23 008,19 EUR)
01.01.2007−31.12.2007360 000,00 EEK (23 008,19 EUR)
01.01.2008−31.12.2008370 800,00 EEK (23 698,44 EUR)
01.01.2009−31.12.2009355 968,00 EEK (22 750,50 EUR)
92 465,32 EUR

Normaalsed metaboolsed protsessid genereerivad põletikuvastust ja oksüdatiivset stressi (OxS), mis võivad aga konverteeruda kahjulikeks. Nii omab kestev/krooniline põletik olulist rolli paljude kahjustuste ja haiguste patogeneesis. Viimase aja teadusuuringud (sh meie töögrupi omad) näitavad üha selgemalt, et kestev sügav (high grade) OxS omab väga tugevat seost kahjustuste/haigustega. Siit tekib loogiliselt küsimus - millised on põletiku ja OxS seosed ja nende seoste roll kahjustuste ja haiguste patogeneesis? Seega on mõistetav viimastel aastatel üha tugenev arusaam, et projektid, mis on suunatud OxS ja põletiku biomarkerite kombineerimisele ja integreerimisele või kasutavad biomarkerite laia paneeli, on väga vajalikud ja perspektiivsed nii fundamentaalses kui ka kliinilises plaanis. Loomulikult on nii põletikku kui ka OxS uuritud, kuid siiamaani on nende rolli käsitlemine erinevate kahjustuste ja haiguste puhul toimunud enamasti omaette, st uuritakse kas põletikufenomeniga või OxS seotud küsimusi. Süsteemsete uuringute puudumine üheaegselt mõlema fenomeni kohta erinevates tingimustes (sh ka erinevate mudelite kasutamisega) on tinginud selle, et sisuliselt puuduvad käesoleva ajani kontseptuaalsed käsitlused radade/mehhanismide kohta, kuidas põletik on ikkagi OxS-ga seotud. Eriti vähe on uuritud kroonilise põletiku ja high grade OxS seoseid (sh ka vastaktoimeid) ja senini olemasolev vähene teadusinformatsioon pole piisav selgitamaks kroonilise põletiku ja high grade OxS integreeritud mõju võimalikku võtmerolli koekahjustuste tekkes ja mitmete nn sajandihaiguste patogeneesis. Planeeritava süsteemse ja multitasemelise uurimuse (vt ka teaduslik põhjendus ja eesmärgid) läbiviimiseks on meie uurimisgrupp eelnevate tegevustega loonud vajaliku teoreetilise ja praktilise baasi. Esiteks, meie meeskond omab: a) rahvusvahelist kogemust OxS alasteks uuringuteks (viimasel kolmel aastal oleme publitseerinud 37 artiklit OxS ja erinevate kahjustuste/haiguste kohta); b) eeluuringute positiivseid väljundeid erinevatel loommudelitel (ajuisheemia mudel, parkinsonismi mudel) (vt meie artiklid ja patent); c) hädavajalikku piloot-informatsiooni antud projekti teostamiseks, kuna oleme just lõpetanud PIVUS projekti (koostöö Uppsala Ülikooliga, 1016 uuritavat) ja lõpetasime ka projekti ASSER esimese etapi (200 uuritavat). Teiseks, me oleme loonud vajaliku nüüdisaegse infrastruktuuri (reaktiivsete osakeste analüsaatori APOLLO 4000 viimane täisintegreeritud variant, Langendorffi aparaat, Maldi-Toff mass-spektromeeter, mitte-invasiivne endoteeli uurimistehnoloogia koos tarkvaraga SphygmoCor Px, versioon 7.0 and HDI/Pulse WaveTM CR-2000, HPLC). Kolmandaks, multivalentse uudsete biomarkerite (MPO, NADPH oksüdaas, oxLDL, autoantikehad oxLDL vastu, adiponektiin, ADMA, AGE, isoprostaanid, glutatiooni redox staatus, Hcy, h-VECAM, h-ICAM, HO-1, PON, LDL-BDC, nitrotürosiin, NO, H2O2, TGF-beeta, interferoon gamma, CD, MMPs, gamma-glutamüültransferaas, hsCRP, spetsiaalne valik uusi interleukiine) kompleksi kasutamine peaks andma uut fundamentaalselt ja kliiniliselt olulist teadusinformatsiooni. Neljandaks, läbi koostöö erinevate instituutidega Eestis ja välismaal ja rahvusvaheliste täienduskursuste omame väga hea kvalifikatsiooniga teadureid, postdoktorante ja doktorante (kaitstud on 7 doktoritööd viimasel viiel aastal). Projektiga on juba esimesel aastal seotud kolm doktoriprojekti.
Recent seminal reviews concluded that projects targeted at combining and integrating multiple or large panels of biomarkers of oxidative stress (OxS) and inflammation are highly needed. Normal metabolic processes generate inflammation and OxS, which, however, may also have deleterious consequences. Prolonged/chronic inflammation contributes to the pathogenesis of many disease states and recent data, including our own studies, confirm more and more that profound severe OxS (high grade OxS) also has a strong disease/damage-related character. Investigations on both inflammation and OxS have been intensive, and a number of articles have been published about both phenomena. However, the characterization of the nature and role of both phenomena under different conditions has been carried out mainly in a separated manner. It means that a real conceptual view on linking the pathways/mechanisms of inflammation with OxS is still open, and so an area as important as the systemic targeted investigation of links (interactions) between inflammation and OxS has in the past and still suffers from the lack of enough scien¬tific attention. Particularly, information about links (interactions) concerning an ongoing/chronic inflammatory process and high grade OxS remains largely inconclusive, and existing information is not able to explain the actual role of integrated action concerning an ongoing inflammatory process and high grade OxS regarding damages and pathogeneses under different conditions. In this context, our project’s systemic and multilevel nature allows to get a conceptual view on links of chronic inflammation with high grade OxS, particularly concerning the pathogenesis of diseases. The importance, novelty and reality of the mentioned-above aims of this project is based on the following circumstances: 1) both prolonged inflammation and high grade OxS have a strong disease/damage-related character; 2) the complex characterization and investigation of relations/interactions between limited controlled inflammation and OxS and particularly links between an integrated action of ongoing inflammatory process and high grade OxS different conditions (cells, isolated heart model, clinical conditions like skin diseases, open heart surgery, endothelium dysfunctionality, arterial stiffness, chronic renal disease, CVD diseases, diabetes) by using contemporary high-technology (new reactive species analyzer Apollo 4000, Langendorff’s apparatus, MALDI-TOF mass-spectrometry, ELISA readers, SphygmoCor Px, version 7.0, HDI/Pulse WaveTM CR-2000, transgenic animals) for a concurrent assessment multivalent spectrum of indicative biomarkers characterizing OxS and/or inflammation (MPO, NADPH oxidase, oxLDL, autoantibody against oxLDL, adiponectin, ADMA, AGE, isoprostanes, glutathione redox status, Hcy, h-VECAM, h-ICAM, HO-1, PON, LDL-BDC, nitrotyrosine, NO, H2O2, TGF-beta, interferon-gamma, CD, MMPs, gamma-glutamyltransferase, hsCRP and other high-informative inflammation-related biomarkers, a special selected set of interleukines) should provide new general as well as new target-specific multivalent and both fundamentally and clinically relevant information; 3) we have the experience (37 articles are published during 3 last years about OxS), competence and international co-operation (Department of Medical Sciences, Renal Unit, University of Uppsala; Department of Neurotoxicology and Neurochemistry, University of Stockholm; Department of Geriatric Medicine, Huddinge University Hospital; Research Institute for Public Health, University of Kuopio, etc) needed for an OxS/inflammation investigation using different models and disease conditions.