"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF6498
ETF6498 "Follikulogeneesi reguleerivate geenide variatsioonid ning nende seos loomuliku, patoloogilise ning indutseeritud follikulogeneesiga (1.01.2005−31.12.2008)", Andres Salumets, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF6498
Follikulogeneesi reguleerivate geenide variatsioonid ning nende seos loomuliku, patoloogilise ning indutseeritud follikulogeneesiga
Genetic variations in genes involved in regulation of folliculogenesis: implications for normal, abnormal and induced folliculogenesis
1.01.2005
31.12.2008
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.6. RahvatervishoidB770 Meditsiiniõigus 3.3. Terviseteadused (tervishoid, sotsiaalmeditsiin, hügieen, õeteadus, epidemioloogia)50,0
1. Bio- ja keskkonnateadused1.12. Bio- ja keskkonnateadustega seotud uuringud, näiteks biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika, majandus- ja tehnoloogiauuringudB434 Agrokeemia 1.5. Bioteadused (bioloogia, botaanika, bakterioloogia, mikrobioloogia, zooloogia, entomoloogia, geneetika, biokeemia, biofüüsika jt50,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2005−31.12.2008
PerioodSumma
01.01.2005−31.12.2005176 470,59 EEK (11 278,53 EUR)
01.01.2006−31.12.2006180 000,00 EEK (11 504,10 EUR)
01.01.2007−31.12.2007184 440,00 EEK (11 787,86 EUR)
01.01.2008−31.12.2008184 440,00 EEK (11 787,86 EUR)
46 358,35 EUR

Käesoleva projekti eesmärgiks on uurida follikulogeneesi mõjutavate geenide variatsioone ning nende seoseid loomuliku, patoloogilise ja indutseeritud follikulogeneesiga. Follikulogenees on keeruline ja pikk protsess, mis lõpeb küpse munaraku ovuleerumisega munasarjast. Follikulogeneesi esimesed etapid toimuvad ilma gonadotropiinide (folliikuleid stimuleeriv hormoon e. FSH ja luteiniseeriv hormoon e. LH) stimuleeriva toimeta. Alates tertsiaarsete folliikulite staadiumist sõltub edasine areng aga peamiselt gonadotropiinide stimulatsioonist. FSH toimel sünteesivad tertsiaarse folliikuli granuloosa rakud östrogeene. FSH ja östrogeenide koostoime on tähtis folliikulite kasvamist ning diferentseerumist mõjutav faktor. Iga menstruaaltsükli follikulaarfaasis selekteeritakse paarikümnest tertsiaarsest folliikulist välja üks ovulatsioonini arenev dominantne folliikul. Dominantse folliikuli selektsioonis on oluline FSH sekretsiooni regulatsioon. FSH sekretsiooni moduleerivad endokriinselt östrogeenid ja inhibiinid ning para- ja autokriinselt aktiviinid ja follistatiin. Loomulikus menstruaaltsüklis tagab FSH regulatsioon ainult ühe munaraku küpsemise ning ovuleerumise. Üksnes harvadel juhtudel võivad munasarjast korraga vabaneda kaks või enam munarakku, mis põhjustab erimunamitmikute sündi. Erimunamitmikute emadel on täheldatud kõrgemat FSH taset, mis lubab korraga areneda vähemalt kahel folliikulil. Antud projekti raames uurime follikulogeneesi regulatsioonis osalevate geenide (FSH ja LH β-subühikute, LH ja FSH retseptorite, inhibiini ja aktiviini subühikute ning follistatiini geenid) variatsioone erimunamitmikute emadel. Saadav informatsioon võimaldab paremini mõista follikulogeneesi regulatiivseid mehhanisme. Follikulogeneesi protsesside tundmine omab suurt tähtsust reproduktiivmeditsiinis, kuna ~1/3 juhtudel on paari lastetus tingitud follikulogeneesi häiretest. Polütsüstiliste ovaariumide sündroom e. PCOS on üks sagedasemaid endokrinoloogilisi probleeme, millega kaasnevad follikulogeneesi häired ning viljatus. PCOSi iseloomustab LH sekretsiooni tõus ning FSH sekretsiooni alanemine. Kõrgenenud LH tase põhjustab liigset ovariaalsete androgeenide sünteesi, kuid androgeenide metaboliseerumine östrogeenideks on puudulik. Gonadotropiinide ning streroidhormoonide sekretsiooni düsregulatsiooni tõttu areneb munasarjades korraga palju tertsiaarseid folliikuleid, kuid dominantset folliikulit välja ei kujune. PCOS on polügeense taustaga haigus, mille tekkes omavad suurt tähtsust gonadotropiinide sünteesi ning toimet mõjutavad geenid. Seetõttu uurime käesolevas projektis FSH ja LH β-subühikute, LH ja FSH retseptorite, inhibiini ja aktiviini subühikute ning follistatiini geenide variatsioone ning nende seoseid PCO sündroomiga. Follikulogeneesi regulatsiooni mõistmine on samuti tähtis lastetuse ravis väga olulise kehavälise viljastamise e. IVF-protseduuri läbiviimisel. IVF-protseduuri edukus sõltub otseselt munasarjade FSH stimulatsiooni tulemustest. Geneetiliste faktorite mõju indutseeritud follikulogeneesi tulemustele on teada juba aastaid. Siiski pole senini läbi viidud mahukaid uuringuid, mis hõlmaksid geneetilise varieeruvuse hindamist erinevatel FSH toime tasemetel. Antud projektis määrame lastetute patsientide genotüübi, mis hõlmab geneetilise varieeruvuse uurimist FSH retseptori geenis, östrogeenide sünteesil osalevas aromataasi geenis ning östrogeenide retseptorite geenides. Lastetute patsientide tervikliku genotüübi määramine võimaldab leida seoseid geneetilise varieeruvuse ning hormonaalse stimulatsiooni tulemuste vahel. Uuringu tulemustel on samuti suur mõju lastetuse ravi edasisele arengule, kuna geneetilise tausta arvestamine stimulatsiooniskeemide koostamisel võimaldab muuta lastetuse ravi ohutumaks ja edukamaks.
The objective of this project is to study the variations of genes regulating the ovarian function and to describe their role in normal, pathological and induced folliculogenesis. The folliculogenesis is rather complex process leading to the ovulation of mature oocyte. The very first stages of folliculogenesis are initiated by growth factors other than gonadotropin hormones (follicle stimulating hormone - FSH and luteinizing hormone - LH). However, further maturation of tertiary follicles is depending on the effect of gonadotropins. The FSH regulates estrogens synthesis in granulosa cells of FSH-sensitive tertiary follicles. The estrogens along with FSH are essential for terminal maturation of dominant follicle in follicular phase of natural menstrual cycle. The secretion of FSH is modulated by the endocrine effects of estrogens and inhibins as well as by para- and autocrine regulation of activins and follistatin. Normally, only one follicle ovulates during each menstrual cycle, but in rare cases more than one oocyte mature till ovulation. The latter causes the dizygotic twins to be born. It has been shown, that mothers of dizygotic twins are often characterised by higher values of serum FSH, which could be the reason for them to ovulate more than one oocyte. In current project, we identify the variations of folliculogenesis regulating genes (FSH and LH β-subunits, FSH and LH receptors, subunits of inhibins and activins, and follistatin) in the group of women with dizygotic twin babies. The study gives us additional knowledge to understand more about the regulatory mechanisms of folliculogenesis. The knowledge about the process of folliculogenesis is necessary for reproductive medicine, as ~1/3 of all infertility problems are caused by the failure in follicular maturation. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) is the most prevalent endocrinopathy, which leads to the disorders of folliculogenesis and infertility. PCOS is often characterized by the increased ratio of LH/FSH serum values. Elevated values of LH stimulate ovaries to produce more androgens, while the conversion of the androgens into estrogens is insufficient. This dysregulation of gonadotropins and steroid hormones secretion initiates a number of tertiary follicles to mature but no dominant follicle is selected. PCOS is a multifactorial and polygenic disease, where important part of the genetic susceptibility is conferred by the genes regulating the function of gonadotropins. In this project, we study the polymorphisms of candidate genes (FSH and LH β-subunits, FSH and LH receptors, subunits of inhibins and activins, and follistatin) in correlation of the susceptibility to develop PCOS. To understand the regulation of folliculogenesis improves the treatment for infertility, the procedure of in vitro fertilisation (IVF). The expected outcome of IVF depends directly on the effectiveness of FSH stimulation of folliculogenesis. In our study we identify the complex genotype containing the FSH receptor gene, estrogens synthesizing aromatase gene and genes for estrogens receptors, in the group of the infertile women. We use the identified genotype to describe the relationship between the patient's genotype and the effectiveness of induced stimulation. The outcomes of the study have also a great importance for future developments of infertility treatment, allowing to individualise the person's folliculogenesis stimulation protocol and making IVF procedure safer and more effective.