See veebileht kasutab küpsiseid kasutaja sessiooni andmete hoidmiseks. Veebilehe kasutamisega nõustute ETISe kasutustingimustega. Loe rohkem
Olen nõus
"Eesti Teadusfondi uurimistoetus" projekt ETF8853
ETF8853 "Põhjuslikud kudede ja kudede vahelised geenivõrgustikud pärgarterite ateroskleroosis (1.01.2011−31.12.2014)", Lars Johan Markus Björkegren, Tartu Ülikool, Arstiteaduskond.
ETF8853
Põhjuslikud kudede ja kudede vahelised geenivõrgustikud pärgarterite ateroskleroosis
Causal Tissue and Cross-Tissue Gene Networks in Coronary Artery Disease
1.01.2011
31.12.2014
Teadus- ja arendusprojekt
Eesti Teadusfondi uurimistoetus
ETIS klassifikaatorAlamvaldkondCERCS klassifikaatorFrascati Manual’i klassifikaatorProtsent
3. Terviseuuringud3.11. Terviseuuringutega seotud uuringud, näiteks biokeemia, geneetika, mikrobioloogia, biotehnoloogia, molekulaarbioloogia, rakubioloogia, biofüüsika ja bioinformaatikaB790 Kliiniline geneetika3.1. Biomeditsiin (anatoomia, tsütoloogia, füsioloogia, geneetika, farmaatsia, farmakoloogia, kliiniline keemia, kliiniline mikrobioloogia, patoloogia)100,0
AsutusRollPeriood
Tartu Ülikool, Arstiteaduskondkoordinaator01.01.2011−31.12.2014
PerioodSumma
01.01.2011−31.12.201120 028,00 EUR
01.01.2012−31.12.201220 028,00 EUR
01.01.2013−31.12.201320 028,00 EUR
01.01.2014−31.12.201420 028,00 EUR
80 112,00 EUR

DNA muutuseid (SNP), mis mõjutavad komplekssete haiguste – nagu ateroskleroos (CAD)– geneetilist riski on uuritud ülegenoomi assotsiatsioonuuringutega (GWAS). Lähtuvalt nende olemusest saavad sellised uuringud välja selgitada ainult levinud SNP, millel on oluline kuid väike roll kogu geneetilisest riskist, jättes suurema osa pärilikust riskist varjatuks GWAS andmetes. Võtmeülesanne on välja selgitada suurem osa riski variantidest. Võrgustik on tähtis lähtepunkt siin, kuna haigused on üldjuhul põhjustatud keerulistest DNA muutuste ja laialdase keskkonna mõjutuste omavahelisest koostoimetest. Need keerulised seosed üksteist mõjutavate faktorite vahel ei ole juhitud muutustest üksikutes geenides, vaid on pigem keeruliste molekulaarsete võrgustike tulem. GWAS uuringute tulemuste maksimaliseerimiseks oleks vaja välja selgitada CAD võrgustikud. Meie eesmärk on välja selgitada CAD põhjuslikud võrgustikud seostades DNA variatsioonide andmed kogu genoomi ekspressiooni profiilidega erinevates kudedes ja uurida nende CAD riski määra seostatuna nii haruldaste kui levinud SNPdega (vastandina üksikutele SNPle seoses ühe geeniga). Sellel strateegial on kaks eelist. Esiteks, kuna geeni ekspressioon on vahepealne fenotüüp DNA muutuse ja CAD fenotüübi vahel, aitab see välja selgitada haigusega seostuvaid geneetilisi variante, mis on peidetud otsestes DNA-CAD fenotüüp analüüsides. Teiseks. Kuna DNA muutused on seotud võrgustikega, mis koosnevad mitmetest geenidest, on leitavad nii harvad kui levinud SNPd üle kogu genoomi. Lisaks saab geeni võrgustiku ülesehitus CAD puhul välja selgitada mehhanismid kuidas SNPd põhjustavad CAD. Samuti, uurides võrgustikke organite vahel, saab CAD mehhanisme käsitleda multi-organ vaatenurgast ja parandada meie arusaamu metaboolsete kudede ja arteri seina vahelisest rollist CAD tekkes.
DNA variants affecting the genetic risk of complex disorders such as CAD have been identified by genome-wide associations studies (GWAS). Owing to their design, however, such studies can only reveal common DNA variants, which harbor an important but small part of the total genetic risk, leaving the vast majority of inherited risk hidden in the GWAS data. A key challenge is therefore to uncover a larger portion of risk variants. Networks are key in this aspect since common human diseases originate from a more complex interplay between constellations of changes in DNA (both rare and common variations) and a broad range of exposures to the environment. These complex arrays of interacting factors are not being driven by responses to changes in a small number of genes but can instead be accounted for in emergent properties of molecular networks. To maximize the gain of the knowledge emerging from GWAS, the nature of the key networks in CAD need to be established. Our goal is to disclose causal networks of CAD inferred from DNA variation data coupled to global gene expression profiles in multiple tissues and examine their enrichment of CAD risk as reflected by both rare and common DNA variants (as opposed to a low number of DNA variants coupled to single genes). This strategy has two key advantages. First, since gene expression is an intermediate phenotype between DNA variation and CAD phenotypes, it helps to detect disease-relevant genetic variants that are hidden by noise in direct analyses of DNA-CAD phenotype. Second, since DNA variation is coupled to networks that consist of several genes, both rare and common DNA variants across the entire genome (cis- and trans- acting) can be detected. In addition, gene network architecture in CAD can help to elucidate the mechanism by which linked DNA variants cause CAD. Also, by examining network presence across organs, CAD-mechanisms can be set in a multiple-organ perspective, improving our understanding of the complex interplay between the arterial wall and metabolic organs in CAD.
Aastal jätkamine selles ettevõtmises ning paremini mõista rolli geenid varasemate uuringute ja kinnitada oma tähtsust ateroskleroosi progresseerumist 26 geeni (SNAPIN, G3BP1, PSORS1C3, S100A13, HLA-C, FLYWCH-1, AIP, PCBD- 1 MRPL27, POLR2I, Drap-1, ZNF91, PQBP-1, GAP, HAND2, LINC00670 (FLJ34690), CLEC2D, GRAMD4, PNLDC1, CCRN4L, KLF6, CTNNAL1, CLDN4, CDKN2A, MYSM1, SPESP1) on analüüsitud kasutades -vitro THP-1 rakkude mudel progresseerumise testi ja sai leiu on lisatud meie käsikiri, mis on hiljuti beensubmitted avaldamiseks eelretsenseeritud suure mõjuga ajakirjas Südame genoomika. See vtiro ateroskleroosi progresseerumise testis on unikaalne ja lühidalt, THP-1 rakke inkubeeriti PMA (forboolmüristaatatsetaati) indutseerivad diferentseerumist THP-1 rakkude ja makrofaagide nagu rakkude ja töödeldi edasi atsetüülitud-LDL vahu raku moodustumise ja koputab nähtud geeniekspressiooni kasutades geenispetsiifiline siRNA. Edasine Totaalne RNA eraldati, cDNA preparaadi ja kvantitatiivne reaalaja polümeraasi ahelreaktsiooni analüüsi kinnitada ja tuvastada protsenti geeni Murskaava: õlipunase O värvimist vahtrakkudes lipiidide ekstraheerimise, kokku ja vaba kolesterool mõõtmine ja valgu kvantifitseerimine ka teha ja kogunenud andmeid analüüsitakse ja avaldamiseks saadetud 2014. Lisaks roll LDB2 (lim domeeni siduva 2) valgu monotsüütide rakkude migratsiooni on uuritud THP-1 rakku. Lühidalt, LDB2 geen on pikali kasutades LDB2 geenispetsiifiline siRNA tehnoloogia ja rakkude migratsiooni analüüsiti mõõtmise rännanud rakkude fluorestsentsi ja saadud leid on lisatud meie käsikiri, mis on hiljuti heaks kiidetud avaldamiseks ajakirjas Arteriosclerosis, tromboos ja veresoonte bioloogia.